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CliniCum 03/2017

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DFP-Literaturstudium

DFP-Literaturstudium Immunthrombozytopenie – Diagnostik & Management Die Immunthrombozytopenie (ITP), eine seltene Autoimmunerkrankung, ist mit einer erhöhten Blutungsneigung assoziiert und führt mitunter zu schwerwiegenden Komplikationen. Die Diagnosestellung sowie das individualisierte Patientenmanagement kann aufgrund der Komplexität der Erkrankung für den Kliniker eine große Herausforderung darstellen. Von Dr. Johanna Gebhart, PhD, Univ.-Prof. Dr. Ingrid Pabinger-Fasching und Dr. Christina Nowikow (Science Writer) ❙❙ Die ITP ist eine erworbene Autoimmunerkrankung, die durch ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau von Thrombozyten charakterisiert ist. Klinisch zeichnet sich die ITP durch eine isolierte Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen unter 100x10 9 /l aus, die mit erhöhter Blutungsneigung assoziiert sein kann. Bei einem Großteil der Patienten ist die ITP keine schwerwiegende Modell der Autoantikörper-Bildung bei ITP* Antigen-Präsentation Erkrankung; da sie jedoch zu starken oder lebensbedrohlichen Blutungen führen kann, sollte die Abklärung und das Management der ITP durch erfahrene Hämatologen erfolgen. 1 Epidemiologie. Mit einer Inzidenz von 2–4/100.000 Einwohnern und einer Prävalenz von 2/10.000 Einwohnern zählt die ITP zu den Orphan Diseases. In Österreich liegt die Neuerkrankungsrate bei ca. 160–240 Fällen jährlich. ITP kann in jedem Lebensalter auftreten; am häufigsten tritt sie um das 56. Lebensjahr auf. Frauen sind 2,5- bis dreimal häufiger betroffen als Männer. 1 Antigen-präsentierende Zelle B7/CD80 CD28 Peptide Autoantigen- Prozessierung MHC II TCR CD40 CD154 Thrombozyt Aufnahme Thrombozyten-Antigen Produktion von autoreaktiven Anti-Thrombozyten- Antikörpern Klinisches Bild. Typische Blutungssymptome bei ITP umfassen Petechien (meist an den Beinen und/oder der Mundschleimhaut, weniger häufig an Rumpf, Armen und Gesicht), Blutungen der Schleimhäute von Mund und Nase, urogenitale Blutungen, verstärkte Menstruationsblutungen, verstärkte Blutungen bei geringen Verletzungen und Hämatomneigung schon bei kleinen Traumen. Seltener treten innere Blutungen (z.B. intrazerebrale Blutungen) auf. 2 Die Blutungsneigung ist individuell und nicht allein durch die Thrombozytenzahlen bestimmt; ITP- Patienten mit Thrombozytenwerten

Der Schweregrad der ITP (mild, moderat, schwer), der über lange Zeit anhand der Thrombozytenzahl als Surrogatparameter für das Blutungsrisiko festgelegt wurde, wird in neueren Leitlinien über die Blutungsneigung definiert. Von einer schweren ITP sollte nur gesprochen werden, wenn eine klinisch relevante Blutungsneigung vorliegt, die eine Therapie oder – bei bereits bestehender Behandlung – eine zusätzliche therapeutische Intervention erfordert. 4 Spontane Remissionen treten bei Erwachsenen seltener auf als im Kindes- und Jugendalter. 2 Es wurde jedoch gezeigt, dass ein bis zwei Drittel der ITP-Patienten ohne Splenektomie auch nach einem Jahr eine partielle oder komplette Remission erreichen können. Die Remissionsrate bei plötzlich aufgetretener ITP mit Blutungsneigung ist höher als bei schleichendem Beginn, und Remissionen treten überwiegend im ersten Jahr nach Erkrankungsbeginn auf. 5 Aufgrund der Spontanremsissionsrate sollte eine Splenektomie als Zweit- bzw. Drittlinientherapie, wann immer möglich, nicht vor einem Jahr nach Diagnosestellung erfolgen. Pathophysiologie und -genese Die normale Lebensdauer von Thrombozyten (ca. 9 Tage) ist bei Patienten mit ITP auf wenige Stunden verkürzt. Neben dem gesteigerten Thrombozytenabbau liegen zusätzlich eine Hemmung der Thrombozytopoese sowie ein relativer Thrombopoietinmangel vor. Die Pathogenese der ITP beruht auf komplexen Interaktionen von Antigen-präsentierenden Zellen (APC), T- und B-Zellen und ist bislang nicht vollständig aufgeklärt. Ein wesentlicher pathogener Mechanismus ist die Bildung antithrombozytärer Autoantikörper, die meist gegen membranständige Glykoproteinrezeptoren wie Ia/IX oder IIb/ IIIa bzw. gegen Glykoprotein IV und V gerichtet sind. Autoantikörper können bei etwa 50% der Patienten nachgewiesen werden, und folglich ist ein Antikörpernachweis für die Diagnose der ITP nicht erforderlich. Die Autoantikörper werden über eine klassische immunologische Reaktion mit Makrophagen und dendritischen Zellen im retikulohistiozytären System (RES) abgebaut. Die „Epitope Spread“- Hypothese postuliert, dass der Abbau in der Milz zur Freilegung weiterer immunogener Epitope führt, wodurch eine Immunprozess-verstärkende Kaskade mit T-Zell-mediierter Bildung weiterer Antikörper ausgelöst wird (Abb.). 6 Immunregulatorische T-Zellen (Treg) nehmen neueren Daten zufolge eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der ITP ein. CD4 + Treg inhibieren die Aktivierung und Proliferation einer Vielzahl von Zelltypen (u.a. T-Zellen, B-Zellen, dendritische Zellen, NK-Zellen) und sind damit entscheidend für die Aufrechterhaltung der peripheren Selbsttoleranz; ihr Vorhandensein und ihre Funktionalität korrelieren direkt mit dem Immunstatus des Patienten. Treg werden durch eine hohe Expression von CD25 und des Transkriptionsfaktors Foxp3 charakterisiert. In Studien wurde gezeigt, dass ITP-Patienten niedrigere Foxp3- Spiegel sowie eine abnorme Treg-Funktion aufweisen. Zudem war die inhibitorische Aktivität der Treg bei ITP- Patienten herabgesetzt; aus diesen Ergebnissen lässt sich darauf schließen, dass Störungen der Treg-Funktion bzw. die verminderte Treg-Produktion zum Verlust der immunologischen Selbsttoleranz beitragen. 7,8 Diagnostik Die Diagnose einer primären ITP ist innerhalb der Entität ITP eine Ausschlussdiagnose und wird klinisch in Zusammenschau aller Befunde gestellt. Voraussetzung ist eine isolierte Thrombozytopenie mit einer Thrombozytenzahl

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