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CliniCum 03/2017

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WHO Bleeding Score *

WHO Bleeding Score * Grad talität, allerdings auch Therapienebenwirkungen, mit steigendem Alter zunehmen. 1,4 Schwere Blutungen. Bei Patienten mit Blutungen vom Grad III oder IV nach WHO besteht eine Therapieindikation unabhängig von der Thrombozytenzahl. Mittelschwere Blutungen. Bei Patienten mit Blutungen vom Grad II wird ebenfalls der Beginn einer Erstlinientherapie empfohlen; in Einzelfällen (schwer einstellbarer Beschreibung 0 • Keine Blutungszeichen • Petechien • Kleine Hämatome, Ekchymosen (Ø 1h Dauer oder Tamponade notwendig) • Retinale Blutungen ohne Visusverminderung • Vaginale Blutungen (unabh. von Menstruation, >2 Binden/Tag notwendig) • Melaena, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie • Blutungen aus Punktionsstellen • Blutungen in Muskeln und Gelenken • Epistaxis • Schleimhautblutungen (Mund, Nase) • Vaginale Blutungen (unabh. von Menstruation) • Melaena, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie • Blutungen aus Punktionsstellen • Blutungen in Muskeln und Gelenken • Retinale Blutungen mit Visusverminderung • ZNS-Blutungen • Andere Organblutungen, welche die Funktion des betroffenen Organs (z.B. Gelenk, Muskel, Niere, Lunge etc.) gefährden • Letale Blutungen (werden auch als Blutungsgrad V bezeichnet) *Pabinger I et al., Wien Klin Wochenschr 2012; 124:111–23 Risiken und Komplikationen nach einer Splenektomie • Postoperative Morbidität ca. 10% (Wundinfektionen, Pneumonien) • Postoperative Mortalität 1 Mio. ASS oder niedermolekulares Heparin erwägen) • Venöse Thromboembolien • Pulmonale Hypertonie • Erhöhtes Infektionsrisiko bei Aufenthalt in Gebieten mit Malaria und Babesiose Tab. 2 Tab. 3 Diabetes, Ablehnung von Kortikosteroiden, mangelnde Compliance, Wunsch des Patienten) kann eine Watchand-Wait-Strategie in Erwägung gezogen werden, die allerdings schriftlich zu begründen ist. Keine oder leichte Blutungen. Bei Patienten mit geringer oder gänzlich fehlender Blutungsneigung (Grad 0 und I) und Thrombozytenzahlen

wandt werden. Es ist nicht gewährleistet oder gar gesichert, dass Thrombozytenkonzentrate bei der ITP wirksam sind. Zweit- und Drittlinientherapie Eine Zweitlinientherapie ist indiziert, wenn der Patient unter oder unmittelbar nach der Erstlinientherapie kein oder ungenügendes Ansprechen aufweist. Ein Rezidiv nach einem längeren therapiefreien Intervall sollte hingegen zunächst wie eine First-Line-Situation gehandhabt und mit Kortikosteroiden behandelt werden, da retrospektiven Daten zufolge in dieser Situation ähnliche Ansprechraten wie in der Erstlinie erreicht werden können. 13 Die Splenektomie stellt innerhalb der Zweitlinie zwar weiterhin die erste Option dar, aus der derzeitigen Datenlage ergibt sich jedoch auch die Möglichkeit, den Zeitpunkt der Splenektomie mittels TRA-Therapie hinauszuschieben. Splenektomie. Die Splenektomie ist innerhalb der Zweitlinie die Option mit der höchsten Rate an dauerhaften Remissionen und eine potenziell kurative Therapiemöglichkeit. Demgegenüber steht allerdings das peri- und postoperative Komplikationsrisiko (Tab. 3). Die Indikation zur Splenektomie sollte unter Einbeziehung der Blutungsgefahr (persistierende oder chronische, therapierefraktäre Thrombozytopenie mit schweren Blutungen vom WHO- Grad III, IV sind Indikationen) und Komorbiditäten gestellt werden. Die Überlegungen vor einer Splenektomie sollten auch das Ansprechen auf die medikamentöse Zweitlinientherapie und die Patientenpräferenz einbeziehen. Thrombopoetinrezeptor-Agonisten (TRA). Endogenes Thrombopoetin (TPO) reguliert die Thrombopoese über die Aktivierung von TPO-Rezeptoren auf der Oberfläche von Megakaryozyten und hämatopoetischen Stammzellen. Thrombopoetinrezeptor-Agonisten wurden als Pathophysiologie-basierte Wirkstoffe entwickelt, die über eine Thrombopoetin-ähnliche Interaktion mit TPO-Rezeptoren (TPO-R) die Aktivierung, Proliferation und Reifung von Megakaryozyten stimulieren und damit zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl führen. 14 Derzeit sind in Österreich zwei TRA, Eltrombopag und Romiplostim, zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer ITP zugelassen, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind. Eltrombopag ist ein nicht peptidischer, oral verfügbarer TRA, der an die Transmembran-Domäne von TPO-R bindet und über Aktivierung der JAK-STAT- sowie MAPK-Signalwege die Thrombozytenproduktion anregt. Unter Eltrombopag (1x täglich) wird nach acht Tagen eine anhaltende Erhöhung der Thrombozytenzahl erreicht; jedoch wird zwölf Tage nach Therapieende wieder das Ausgangsniveau erreicht. 14 Das einmal wöchentlich subkutan zu applizierende Romiplostim, ein Peptibody, besteht aus einer Peptiddomäne mit vier TPO-R-Bindungsstellen, die an zwei Fc-Fragmente gekoppelt ist. Der Mechanismus, über den Romiplostim eine Erhöhung der Thrombozytenzahl erreicht, erfolgt analog zu Eltrombopag über Stimulation des TPO-Rezeptors, allerdings über die Bindungsstelle des endogenen TPOs am Rezeptor. Romiplostim erhöht die Thrombozytenzahl dosisabhängig über einen Zeitraum von fünf bis acht Tagen nach einmaliger i.v. bzw. s.c. Gabe; die Thrombozytenzahl fällt innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Therapie wieder auf das Ausgangsniveau ab. 14 Etwa 80% der auf Cortison therapierefraktären Patienten erreichen unter TRA-Therapie einen langfristigen Anstieg der Thrombozytenzahl über 50x10 9 /l; ernsthafte Blutungen treten unter TRA seltener auf. 14 Zu den häufigsten Nebenwirkungen der TRA zählen Kopf-, Gelenk-, Muskelschmerzen, Müdigkeit und Magenbeschwerden. Eine Studie, die die immunologischen Profile einer ITP- Patientenkohorte vor und nach einer TRA-Therapie untersuchte, zeigte, dass TRA die Aktivität von regulatorischen T-Zellen verbessern; dies lässt auf eine immunmodulatorische Wirkung der TRA schließen. 7 Rituximab. Der rekombinante, chimäre, monoklonale CD20-Antikörper Rituximab ist nicht für die Behandlung der ITP zugelassen, wird jedoch als wirksame Therapie betrachtet und auch in Leitlinien empfohlen. Bei refraktären ITP-Patienten wurden unter Rituximab Ansprechraten zwischen 40 und 75% erreicht, die Rate an kompletten Remissionen lag bei 18–46%. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infusion-assoziierte Reaktionen (Fieber, Schüttelfrost, Atemnot) und Hautausschläge. Der Einsatz von Rituximab ist bei aktiver Hepatitis B kontraindiziert. 1 Weitere Zweit- und Drittlinientherapien. Die Datenlage zu anderen medikamentösen Second- oder Third-Line- Optionen wie z. B. Azathioprin, Cyclophosphamid, Ciclosporin A, Danazol, Dapson, Mycophenolat-Mofetil und Vincristin/Vinblastin ist im Vergleich zu TRA wesentlich schlechter. Diese Wirkstoffe kommen daher meist nur infrage, wenn Splenektomie, TRA und Rituximab kein ausreichendes Ansprechen bezüglich der Blutungsneigung erreichen. Bei der Auswahl der Therapie besteht keine Präferenz, die Entscheidung muss individuell getroffen werden. Auch die Nebenwirkungen der Therapie müssen in dieser Situation immer gegen den Nutzen abgewogen werden; in späteren Therapielinien kann zudem noch immer eine Watch-and-Wait-Strategie verfolgt werden, wenn der Patient eine geringe oder keine Blutungsneigung aufweist. 1 Individualisiertes Therapievorgehen Die Therapie der ITP sollte individuell gestaltet werden. Anders als in früheren Leitlinien wird nicht die Thrombozytenzahl allein als wesentlicher Parameter für die Therapieentscheidung herangezogen, vielmehr stehen die Blutungsneigung sowie das individuelle Risiko eines Patienten im Vordergrund. Patienten-bezogene Faktoren, die bei der Therapieentscheidung beachtet werden müssen, sind Komorbiditäten, die zur Blutung prädisponieren, Komplikationen und Nebenwirkungen spezifischer Therapien sowie Lebensstil und Verfügbarkeit medizinischer Betreuung. Zudem sollten Ängste der Patienten bezüglich ihrer Erkrankung und Präferenzen hinsichtlich der Therapieoptionen im Management der Erkrankung berücksichtigt werden. ❙ 1 Pabinger I et al., Wien Klin Wochenschr 2012; 124:111–23; 2 Neunert CE et al., Blood 2013; 121:4457–62; 3 Cines DB et al., Blood 2009; 113:6511–21; 4 Rodeghiero F et al., Blood 2009; 113:2386–93; 5 Sailer T et al., Haematologica 2006;91:1041–5; 6 Andersson PO et al., Exp Rev Mol Med 2004; 6:1–17; 7 Bao W et al., Blood 2010; 116:4639–45; 8 Nishimoto T et al., Sem Hematol 2013; 50:43–9; 9 Provan D et al., Blood 2010; 115:168–86; 10 Cines DB et al., N Engl J Med 2002; 346:995– 1008; 11 Clynes R et al., J Clin Invest 2005; 115: 25–7; 12 Salama A et al., Thromb Haemost 2008; 100:762–5; 13 Pamuk GE et al., Ann Hematol 2002; 81:436–40; 14 Siegal D et al., Semin Hematol 2013; 50:18–21 Ärztlicher Fortbildungsanbieter: Universitätsklinik für Innere Medizin I an der MedUni Wien Lecture Board: Dr. Michael Fillitz (Wien), Prim. Univ.- Doz. Dr. Ansgar Weltermann (Linz) Dr. Johanna Gebhart, PhD Universitätsklinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie, Medizinische Universität Wien Univ.-Prof. Dr. Ingrid Pabinger- Fasching Universitätsklinik für Innere Medizin I, Stv. Leiterin der Klinischen Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie, Medizinische Universität Wien, Leiterin der Gerinnungsambulanz am AKH Wien 3/17 CC clinicum 17

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