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CliniCum derma 03/2018

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Vitamin-K-Antagonisten

Vitamin-K-Antagonisten werden zunehmend durch direkte orale Antikoagulantien abgelöst. Radiologische Schnittbildverfahren haben in der Frage der genauen Beurteilung der suprainguinalen Strombahn bzw. in der Bestimmung der proximalen Ausdehnung der Thrombose in die V. cava ihre Berechtigung. Die Kombination eines Thorax-CT zum Nachweis einer Pulmonalembolie und einer CT-Phlebographie ermöglichen die Komplettdiagnostik des gesamten Krankheitsprozesses im Sinne eines „one-stop shopping“. 7 Indikation für eine MR-Phlebographie sind elektive Eingriffe zur Wiederherstellung der suprainguinalen Strombahn sowie die mögliche Bestimmung des Thrombusalters in der Fragestellung der Abgrenzung Akut-/Rezidiv- Ereignis 8 oder die Detektion von asymptomatischen Thrombosen, welche der Sonographie entgehen können. 9 Sollte die bildgebende Diagnostik im Akutfall (z.B. nachts oder am Wochenende) nicht zur Verfügung stehen, sollte bei hoher KW mit einer Antikoagulation begonnen werden und diese nach eindeutiger Bestätigung fortgesetzt bzw. bei apparativem Ausschluss abgesetzt werden. Bei akuter venöser Thrombose hat die Thrombophiliediagnostik keinen Einfluss auf das therapeutische Prozedere und ist aus diesem Grund auch nicht routinemäßig indiziert. 10 Unmittelbar nach Diagnosestellung bzw. bis zum sicheren Ausschluss einer Thrombose sollte mit der Therapie begonnen werden. Neben einer Reduktion der akuten Beschwerden (Schwellung und Schmerzen) durch Kompressionstherapie ist das Ziel der Behandlung, das Thrombuswachstum zu limitieren und die Embolisierung zu verhindern. Medikamentöse Therapie Die Initialtherapie unterscheidet sich von der Erhaltungstherapie im Wesentlichen hinsichtlich der Dosis des verwendeten Antikoagulans. In der Initialbehandlung über die ersten fünf bis zehn Tage haben niedermolekulare Heparine (NMH) (Tab. 2) das früher gebräuchliche unfraktionierte Heparin (UFH) ersetzt. Die körpergewichtsadaptierte Dosierung ohne Notwendigkeit der Kontrolle des Wirkstoffspiegels und die Initial- und Erhaltungstherapie Abb. 3 duale Therapie – überlappend Tag 1 mind. 3 Monate ehemaliger Standard NMH s.c. VKA duale Therapie – Wechsel Tag 1 mind. 3 Monate Dabigatran (Recover I, II) NMH s.c. 150mg 2x1/d Edoxaban (Hokusai VTE) NMH s.c. 60mg 1x1/d Monotherapie Tag 1 mind. 3 Monate Rivaroxaban (Einstein DVT/PE) 15mg 2x1/d 3 Wochen dann 20mg 1x1/d Apixaban (Amplify) 10mg 2x/d eine Woche dann 5mg 2x/d Quelle: B. Partsch deutlich geringere Rate an Heparin-induzierter Thrombopenie wogen den Nachteil der schlechteren Antagonisierbarkeit im Vergleich zu UFH auf. Mögliche Restindikationen für UFH sind die Antikoagulation dialysepflichtiger Patienten. Bei Umstellung auf eine Erhaltungstherapie mit oralen Antikoagulantien (Vitamin-K-Antagonisten) erfolgte die Gabe von NMH bis zum Erreichen einer INR- Verlängerung auf das Zwei- bis Dreifache. Die Notwendigkeit häufiger Laborkontrollen, die Möglichkeit von Interaktionen mit anderen Arznei- und Nahrungsmitteln und die daraus resultierende Unsicherheit in Bezug auf wirksame Therapiespiegel sind Argumente für Alternativen zu konventionellen Vitamin-K-Antagonisten.Zunehmend werden Vitamin-K-Antagonisten durch direkte orale Antikoagulantien (DOAK) abgelöst. Zurzeit sind in Österreich ein Thrombin(Faktor II)-Inhibitor, Dabigatran sowie drei Faktor-X-Inhibitoren, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban zur Behandlung der venösen Thromboembolie zugelassen. Während Rivaroxaban und Apixaban auch in der Initialtherapie (ohne NMH) verwendet werden können, ist bei Dabigatran und Edoxaban eine Einleitungsphase mit NMH erforderlich (Abb. 3). Im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten weisen DOAK eine deutlich geringere Plasmahalbwertszeit auf (Tab. 3). Niedermolekulare Heparine zur Therapie der TVT Wirkstoff Dosierung (pro kg KG) Dabigatran. Dabigatran ist ein Thrombinantagonist, dessen Effektivität in großen doppelblind randomisierten Studien (RECOVER, REMEDY, RESONATE) bestätigt wurde. Sowohl in der RECOVER- 11 als auch in der REMEDY- Studie 12 wurde Dabigatran mit Warfarin verglichen, und es fand sich neben einer Nichtunterlegenheit hinsichtlich thromboembolischer Ereignisse eine geringere Rate an Major- und klinisch relevanten Blutungen im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten. In der RESONATE-Studie wurde Dabigatran mit Placebo (nach drei Monaten aktiver Therapie) verglichen, und naturgemäß fand sich eine deutlich geringere Rate thromboembolischer Ereignisse in der Verum-Gruppe, bei einer gleichzeitig erhöhten Rate an Major- und klinisch relevanten Blutungen. 12 In der mit Dabigatran behandelten Gruppe fand sich eine gering erhöhte Rate von akuten koronaren Ereignissen im Vergleich zu Warfarin, welche jedoch nicht statistische Signifikanz erreichte. Dieses Ergebnis wurde durch eine Metaanalyse bestätigt, in der akute koronare Ereignisse in der Dabigatran-Gruppe häufiger waren als in der Vergleichsgruppe. 13 Da Dabigatran vor allem renal ausgeschieden wird, sollten regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance) durchgeführt werden, um eine Akkumulation und einem daraus folgend erhöhten Blutungsrisiko vorzubeugen. Dosierungsintervall (tgl.) Dalteparin 200IE 1x Enoxaparin 1mg 1,5mg 2x 1x Nadroparin 85IE 2x Tabelle 2 Quelle: B. Partsch 10 derma CC 3/18

Rivaroxaban. Sowohl in der EINSTEIN-Studie an Patienten mit Beinvenenthrombose 14 als auch in der EINSTEIN- PE-Studie an Patienten mit Pulmonalembolie 15 erwies sich Rivaroxaban in der Effizienz als ebenbürtig zu NMH/Warfarin, bei gleichzeitig geringeren Raten an Major- und klinisch-relevanten Blutungen. In einer rezenteren Metaanalyse von zwölf randomisierten kontrollierten Studien zeigte sich jedoch ein erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen vor allem in der Altersgruppe >75 Jahren. 16 Apixaban. Die Wirkung von Apixaban im Vergleich zu Warfarin wurde in der AMPLIFY-Studie 17 untersucht. Es zeigte sich weder hinsichtlich der Häufigkeit thromboembolischer Ereignissen noch hinsichtlich der Mortalitätsrate ein Unterschied in den beiden Gruppen. Major- und klinisch relevante Blutungen waren unter Apixaban im Vergleich zur Warfarin-Therapie seltener. In propxhylaktischer Dosierung von 2x 2,5mg/d zeigte sich im Vergleich zu Placebo kein Unterschied in den Blutungsraten. Anders als bei Rivaroxaban kam es unter Apixaban zu keinen erhöhten Raten an gastrointestinalen Blutungen oder akuten koronaren Ereignissen. Edoxaban. Die HOKUSAI-VTE-Studie 18 verglich Edoxaban mit Warfarin. In diese Untersuchung wurden über 8.200 Patienten mit venöser Thromboembolie aus 32 Ländern inkludiert. Nach einer Therapie mit NMH über durchschnittlich sieben Tage wurden die Patienten in die beiden Untersuchungsarme randomisiert und für die Dauer von drei bis zwölf Monate antikoaguliert. Ebenso wie unter Apixaban fand sich weder ein Unterschied hinsichtlich der Wirkung noch hinsichtlich Major- Blutungen oder Mortalität. Klinisch relevante, Non-Major Blutungen waren unter Edoxaban seltener. Wechselwirkungen. Cytochrom-P450-induzierende bzw. -hemmende Substanzen können zu einer Abschwächung bzw. zu einer Verstärkung der Wirkung der DOAK führen. Zu der nicht vollständigen Liste der Cytochrom-P450-Inhibitoren gehören z.B. Antimykotika wie Ketokonazol oder Itrakonazol, aber auch HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir oder Antibiotika wie Clarithromycin, die zu einer Akkumulation und damit zu einer erhöhten Blutungsneigung führen können. Zu Cytochrom-P450-Induktoren, welche die gerinnungshemmende Wirkung abschwächen, gehören unter anderem Antiepileptika wie Carbamazepin oder Phenytoin, Tuberkulostatika wie Rifampicin, aber auch pflanzliche Arzneimittel wie Johanniskraut. 19 Antidot. Bis dato ist lediglich für Dabigatran ein Antidot mit Idarucizumab verfügbar und in Österreich zugelassen. Es handelt sich hier um einen monoklonalen Antikörper, welcher direkt an das Dabigatran-Molekül bindet. In einer rezenten klinischen Studie an Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen bzw. an Patienten mit dringender OP-Indikation fand sich ein Sistieren der Blutung innerhalb von 24 Stunden bei 67,7 Prozent bzw. 93 Prozent und eine Mortalität bei 13,5 Prozent bzw. 12,6 Prozent. Die Thromboserate lag bei 4,8 Prozent. 20 DOAK ersetzen zunehmend die konventionelle Dauerantikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten. Obwohl sie eindeutige Vorteile hinsichtlich Dosierbarkeit und fehlender Notwendigkeit von Laborkontrollen haben, sollte man besonders bei älteren Patienten mit Komorbiditäten, wie DOAK-Charakteristika Wirkstoff Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Target Thrombin FXa FXa FXa Oral verfügbar ja (3–7%) ja (80–100%) ja (~50%) ja (~62%) kein Monitoring ja ja ja ja mittlere HWZ (in Stunden) 12–14 5–13 ~12 10–14 Ausscheidung renal (in Prozent) ~80 ~33 ~25 ~35 Antidot zugelassen Idarucizumab 5g i.v. noch nicht noch nicht noch nicht Faktoren für eine verlängerte Erhaltungstherapie Kriterium für fortgesetzte Therapie chronischer Niereninsuffizienz, aber auch koronarer Herzkrankheit oder positiver Blutungsanamnese aus dem Gastrointestinaltrakt, Vorsicht walten lassen. Dauer der Antikoagulation. In Abhängigkeit von der Lokalisation und Ausdehnung der Thrombose wird eine Therapie von drei bis sechs Monaten empfohlen. Bei bekanntem passagerem Auslöser (Operation, Trauma, Immobilisation, orale Kontrazeption oder Schwangerschaft) kann die Antikoagulation nach diesem Zeitraum beendet werden. Die Überlegung einer verlängerten Erhaltungstherapie basiert auf dem erhöhten Risiko eines Thromboserezidivs und muss gegen ein erhöhtes Blutungsrisiko unter oraler Antikoagulation abgewogen werden. Faktoren, die in diese Entscheidung Eingang finden, sind in Tabelle 4 angeführt. Jährliche Re-Evaluation ist sinnvoll, um auf Veränderungen des Gesundheitszustandes des Patienten bzw. neue wissenschaftliche Erkenntnisse adäquat reagieren zu können. Tabelle 3 Quelle: B. Partsch gegen fortgesetzte Therapie Risikofaktor fortbestehend passager Genese unklar getriggert Rezidiv ja nein Blutungsrisiko gering hoch Verträglichkeit der OAK gut schlecht D-Dimer nach Therapieende erhöht normal Residualthrombus vorhanden fehlend Geschlecht Mann Frau Thrombus-Ausdehnung langstreckig kurzstreckig Thrombus-Lokalisation proximal distal schwere Thrombophilie ja nein Patientenpräferenz dafür dagegen Tabelle 4 Quelle: aktuelle AWMF-Leitlinie Cytochrom-P450-induzierende bzw. -hemmende Substanzen können zu einer Abschwächung bzw. zu einer Verstärkung der DOAK-Wirkung führen. 3/18 CC derma 11

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