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CliniCum neuropsy 06/2018

International League

International League Against Epilepsy (ILAE) Neues zum Status epilepticus Das wichtigste Ziel in der Behandlung des Status epilepticus ist die rasche Beendigung dieses lebensbedrohlichen Zustands. Ein Symposium beim diesjährigen Europäischen Epilepsie-Kongress der ILAE in Wien gab einen Überblick über neue Entwicklungen in der Status-Therapie und über aktuelle Forschungstrends. Von Dr. Andreas Billich ❙❙ Der Status epilepticus (SE) ist ein neurologischer Notfall mit hoher Mortalität. Man versteht darunter einen prolongierten epileptischen Anfall bzw. eine Serie von mindes tens zwei Anfällen ohne zwischenzeitliche Wiedererlangung des neurologischen Ausgangszustands. Ein SE kann im Prinzip bei jedem epileptischen Syndrom und jedem Anfallstyp auftreten. So dauern etwa die meisten konvulsiven Anfälle weniger als fünf Minuten, überschreiten sie jedoch diese Zeit, werden sie als SE definiert, da eine spontane Terminierung des Anfalls danach zunehmend unwahrscheinlich und eine pharmakologische Intervention erforderlich wird. Zur Therapie stehen antikonvulsive Substanzen zur Verfügung; als Erstbehandlung durch Rettungsassistenten oder Notarzt werden hochdosierte Benzodiazepine wie Lorazepam, Clonazepam oder Diazepam intravenös gegeben. Kann der SE auf diese Weise nicht unterbrochen werden, kommen im Krankenhaus Antikonvulsiva wie Phenytoin, Valproat, Levetiracetam oder Phenobarbital zum Einsatz. Dauert der SE mehr als eine Stunde an, spricht man von refraktärem SE, und anästhetische Antikonvulsiva wie Midazolam, Thiopental oder Propofol werden unter intensivmedizinischer Überwachung eingesetzt. Das primäre Ziel der Therapie ist die rasche Beendigung des SE. Ein refraktärer SE tritt heute trotz Behandlung mit Benzodiazepinen und Antikonvulsiva bei 25 bis 40 Prozent der Patienten auf, ein superrefraktärer, d.h. trotz Anästhetika 24 Stunden anhaltender SE, bei fünf bis 15 Prozent. Verbesserte und sichere Therapieoptionen werden in diesem Gebiet daher weiterhin dringend benötigt. Neue Wirkstoffe in der Therapie Prof. Dr. Stephan Rüegg vom Universitätsspital Basel gab einen Überblick über neue Optionen zur Therapie des SE. Einige neue, für Epilepsien zugelassene Medikamente werden jetzt „off-label“ auch beim SE eingesetzt. Lacosamid, ein Nav1A-Inhibitor, zugelassen bei fokalen epileptischen Anfällen, ist auch erfolgreich beim fokal-motorischen SE anzuwenden (40 bis 60 Prozent Wirksamkeit bei geringer Toxizität). Auch Brivaracetam (SV2A/ Na v1A -Modulator), ebenfalls bei fokalen Anfällen zugelassen, findet jetzt Einsatz beim SE mit moderater Wirksamkeit von ca. 30 Prozent. Noch wenige Daten gibt es zu Stiripentol, einem positiven allosterischen GABA A -Modulator, zugelassen für myoklonische Epilepsien im Kindesalter, der beim SE eine moderate Wirkung (30 bis 50 Prozent) zeigt. Neben diesen positiven Neuerungen gibt es auch Rückschläge. In Perampanel, einen für verschiedene Anfallsarten zugelassenen AMPA-Blocker, gesetzte Hoffnungen wurden dagegen bislang enttäuscht: Die wenigen Berichte über seine Verwendung beim SE zeigen geringe Wirksamkeit, möglicherweise wegen fehlender intravenöser Formulierung dieses lipophilen Wirkstoffs und Einsatz nur bei (super-)refraktären Patienten. Das Neurosteroid Allopregnanolon (=Brexanolon), ein positiver Modulator von extrasynaptischen GABA A -Rezeptoren mit einer δ-Untereinheit, die für die tonische Inhibition verantwortlich sind und auf Benzodiazepine kaum ansprechen, zeigte in einer Phase-III-Studie bei SE-Patienten keinen Vorteil gegenüber Placebo. Foto: Natali_Mis/GettyImages 38 neuropsy CC 6/18

Mitunter scheint es wichtig, etablierte Wirkstoffe neu zu bewerten: So wird Ketamin (ein NMDA-Rezeptor-Antagonist) meist nur bei superrefraktärem SE eingesetzt; es gibt aber neue Evidenz, die einen Einsatz von Ketamin auch in früheren Stadien nahelegen. Ein anderer Ansatz ist die Kombination von bereits in der Monotherapie des SE etablierten Wirkstoffen; präklinische Studien zeigten eine überlegene Wirksamkeit einer Dreifachkombination aus Midazolam, Ketamin und Valproat gegenüber den Monotherapien. 1 Jedoch steht eine klinische Erprobung des Konzepts noch aus; auch müssen hier die Risiken (mögliche Potenzierung von Nebenwirkungen, Interaktionen) gegen den Nutzen abgewogen werden. Weiterhin kann man auch an die Anwendung von bereits für andere Indikationen zugelassene Medikamente beim SE denken. Ein Beispiel hierfür ist Dexmedetomidin, ein zentraler α 2 -Adrenorezeptor-Agonist, der den SE in Tiermodellen beendet, bei Patienten einen schlafähnlichen Zustand induziert (EEG-Muster wie Schlafstadium I–II) und zur Sedierung in der Intensivmedizin zugelassen ist. Ein weiter Vorschlag ist die Anwendung etablierter antiinflammatorischer Wirkstoffe; diese könnten sehr wohl bei chronischer Epilepsie Bedeutung erlangen, jedoch wohl kaum in der Akutsituation des SE. Ähnliches gilt für Everolimus, wirksam bei Epilepsie auf dem Hintergrund der tuberösen Sklerose, jedoch mit seinem späten Wirkungseintritt ungeeignet für die Behandlung des SE. Schließlich gibt es eine Vielzahl von neuen Wirkstoffen in klinischer oder präklinischer Entwicklung, die für den Einsatz beim SE infrage kommen. Zu nennen sind hier beispielsweise Derivate der Valproinsäure mit verbesserter Wirkdauer in SE-Tiermodellen gegenüber Benzodiazepinen und verminderter Toxizität/Teratogenität verglichen mit Valproat und Padsevonil, ein SV 2A /GABA A -Modulator in klinischen Studien bei Patienten mit fokaler Epilepsie. Aus der Vielzahl der vorgestellten Substanzen in noch sehr frühen präklinischen Phasen erscheint der KEAP-1 Inhibitor RTA-408 erwähnenswert, der eine dramatische Reduktion (94%) der Anfallshäufigkeit in einem SE-Modell in Ratten zeigte. 2 Epigenetische Ansätze in der Therapie Die Rolle epigenetischer Faktoren beim SE als ein aktuelles, noch junges Forschungsfeld wurde von Prof. Dr. David Henshall, Dublin, diskutiert. Es wurde gezeigt, dass Strukturen des limbischen Systems eine Vielzahl von wichtigen, an der epigenetischen Regulation beteiligten Genen exprimieren und dass es beim SE zu weitreichenden Änderungen in der epigenetischen Maschinerie kommt. In Folge ändert sich das Methylierungsmuster der DNA, und eine SE-spezifische Signatur bildet sich aus. Die Analyse der Zielgene dieser Signatur könnte den Weg zu neuen therapeutischen Ansatzpunkten weisen. Ein direkter Zusammenhang zwischen Methylierungsstatus und der Pathologie einer epileptischen Erkrankung wurde im Falle des Reelin-Promoters gefunden: Hypermethylierung des Promoters ist mit der Körnerzelldispersion im Gyrus dentatus bei der Temporallappenepilepsie assoziiert; eine spezifische Blockade dieser Methylierung könnte therapeutisch genutzt werden. Allerdings sind derzeitig verfügbare DNA-Methylierungshemmer unspezifisch; immerhin war der Hemmer 5-Aza-2dC und Überexpression des Methylierungsfaktors CDYL in Epilepsiemodellen wirksam. 3 Eine zielgerichtete Hemmung von „Recent advances and treatments in status epilepticus“, Chairs' Symposium im Rahmen des 13 th European Congress on Epileptology of ILAE, Wien, 27.8.18 1 Niquet J et al., Neurobiol Dis 2017; 104:41–49 2 Shekh-Ahmad T et al., Brain 2018; 141:1390–1403 3 Liu Y et al., Nat Commun 2017; 8:355 4 Hsiao J et al., EBioMedicine 2016; 9:257–277 5 Reschke CR et al., Mol Ther Nucleic Acids 2017; 6:45–56 DNA-Methylierung scheint nun mit der CRISPR-Methode möglich zu werden, würde in der praktischen Anwendung allerdings eine Gentherapie bedeuten. Ein anderer Ansatz zum Eingriff in epigenetische Mechanismen ist die Manipulation nicht kodierender RNA; als Beispiel nannte Henshall hier das Dravet-Gen SCN1A, das von einer langen Antisense-RNA reguliert wird. Die Neutralisation dieser RNA führt zu erhöhter Expression des gesunden SCN1A-Allels und zur Verbesserung der Anfallssymptomatik im Mausmodell. 4 Nicht kodierende microRNAs (miRNAs) sind weitreichend an der Regulation von Genen beteiligt. Das Labor von Henshall hat einige miRNAs, die therapeutische Ansatzpunkte im SE darstellen könnten, identifiziert, darunter insbesondere miR-134. Ein Antagomir, d.h. eine spezifische Nukleinsäure, die als Inhibitor von miRNA – in dem Fall miR-134 – fungiert, zeigte eine eindrucksvolle protektive Wirkung in einer Reihe von Epilepsie- und SE-Tiermodellen (Mäuse und Ratten). 5 Dies ist ein wichtiger Schritt, um die Wirkung, Sicherheit und praktische Nutzanwendung epigenetischer Ansätze letztendlich auch bei SE- Patienten zu erkunden. Insbesondere stellt sich die Frage, ob epigenetische Ansätze auch in der Akutsituation eines SE Wirksamkeit zeigen. Behandlung bei Neugeborenen Bei Neugeborenen haben Krampfanfälle eine hohe Inzidenz (2–3 auf 1.000 Geburten). Bei zehn bis 30 Prozent dieser Babys tritt ein SE auf. In vielen Fällen sind die Anfälle subklinisch, d.h. nur elektrographisch nachweisbar, insbesondere bei Neugeborenen mit hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie oder Infektionen. Dr. Ronit Pressler vom University College London führte aus, dass die Behandlung der Anfälle früh beginnen sollte, um das Fortschreiten zum SE zu verhindern. Die Auswahl an entsprechenden Medikamenten für Neugeborene ist gering, verglichen mit jener für Kinder und Erwachsene. Als Erstlinien-Therapie wird generell Phenobarbital eingesetzt, in der Zweitlinie Phenytoin, Levetiracetam oder Midazolam. In diesem Gebiet gibt es nur wenige kontrollierte Studien und insgesamt wenig Evidenz zur Bevorzugung des einen oder anderen Medikaments. So ist ein dringender Bedarf für Studien zum Einsatz neuer Medikamente beim SE des Neugeborenen festzustellen. Neue pathophysiologische Einblicke Die Mechanismen der Entstehung des SE werden immer besser verstanden. Wie Prof. Dr. Jaideep Kapur von der University of Virginia ausführte, fungiert der Gyrus dentatus im Hippocampus als Tor, das bereits früh beim SE geöffnet wird: Die GABAerge Inhibition wird reduziert, und Mechanismen zur Beendigung eines Anfalls versagen. So macht es Sinn, möglichst früh mit Benzodiazepinen als GABAA-Agonisten zu intervenieren. Ihre Wirksamkeit ist bei verzögertem Therapiebeginn reduziert, weil die Anfälle sich vom Hippocampus aus im Gehirn ausbreiten. Eine neue Erkenntnis ist hier, dass diese Ausbreitung ähnliche Bahnen benutzt wie das Gedächtnis, und zwar vom Hippocampus zum präfrontalen Cortex (und nicht zum Thalamus, wie bislang angenommen). Auch die molekularen Mechanismen, also die beteiligten prä- und postsynaptischen Rezeptoren, sind ähnlich wie bei der Ausbildung des Langzeitgedächtnisses. Diese Parallelen können somit den Weg zu neuen therapeutischen Ansatzpunkten weisen. ❙ 6/18 CC neuropsy 39

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