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CliniCum neuropsy 06/2018

International League

International League Against Epilepsy (ILAE) Refraktärer und superrefraktärer Status epilepticus Wenn ein Status epilepticus mit Benzodiazepinen und Antikonvulsiva nicht zu beenden ist, kommen Medikamente der dritten und vierten Linie und nicht medikamentöse Verfahren zum Einsatz, um die Anfälle zu kontrollieren. Angesichts der hohen Mortalität beim refraktären und superrefraktären Status epilepticus hat die Optimierung der Therapieoptionen und die Berücksichtigung von Komorbiditäten große Wichtigkeit. Ein Forum beim diesjährigen Europäischen Epilepsie-Kongress der ILAE in Wien diskutierte neue Entwicklungen auf diesem Gebiet. Von Dr. Andreas Billich ❙❙ Ein Status epilepticus (SE), der über 60 Minuten andauert und durch die Gabe von Benzodiazepinen und i.v. Antikonvulsiva (wie Phenytoin, Phenobarbital, Valproat oder Levetiracetam) nicht beendet werden kann, wird als refraktär bezeichnet (RSE). Wenn der SE auch nach Gabe von i. v. Anästhetika über 24 Stunden nicht durchbrochen werden kann, wird er als superrefraktär definiert (SRSE). Prof. Dr. Adam Strzelczyk, Universität Frankfurt, fasste Studien zu Inzidenz, Kosten und Mortalität von RSE und SRSE in deutschen Kliniken zusammen. Von bis zu 20.000 SE-Fällen pro Jahr sind ca. ein Viertel refraktär und ca. 13 Prozent superrefraktär. Die Kosten der Behandlung von eingewiesenen SE-Patienten betrugen bis zu 15.000 bzw. 50.000 Euro im Falle eines SRSE. Die mediane Dauer des Klinikaufenthalts lag bei etwa zwei Wochen. Die Mortalität betrug ca. 15 Prozent bzw. bis zu 40 Prozent beim SRSE. Insbesondere die hohe Sterblichkeit zeigt, dass dringend verbesserte Therapien zur Behandlung von RSE und SRSE benötigt werden. Therapieoptionen beim (super-)refraktären Status epilepticus Prof. Dr. Felix Rosenow vom Epilepsiezentrum Frankfurt Rhein-Main fasste die Optionen zur Behandlung von Patienten mit RSE und SRSE zusammen. Zur Therapie des RSE werden in erster Linie generelle Anästhetika eingesetzt; etablierte Medikamente der ersten Wahl sind dabei intravenöses Midazolam, Propofol und Thiopental/Pentobarbital. Als neue, für diese Indikation noch nicht zugelassene Medikamente kommen die intravenösen Antikonvulsiva Lacosamid und Brivaracetam in Betracht, die gegenüber vielen der älteren Präparate Vorteile bezüglich Nebenwirkungen, Pharmakokinetik und relevanten Arzneimittelinteraktionen aufweisen. Lacosamid wird schon häufiger beim RSE eingesetzt, zu Brivaracetam liegen erst wenige Daten vor. Offene Fragen gibt es hier bezüglich der optimalen Dosis und der relativen Wirksamkeit verglichen mit anderen Optionen. Zwei jüngere klinische Studien zum Einsatz des Neurosteroids Brexanolon und des Hypothermie-Verfahrens beim RSE zeigten ein negatives Ergebnis. Zur Behandlung des SRSE existieren keine klaren evidenzbasierten Empfehlungen. Eingesetzt werden z.B. NMDA- Antagonisten (Ketamin), Inhalationsanästhetika ( Isofluran), i.v. Magnesium, Steroide und intravenöse Immunglobuline. Als nicht medikamentöse Verfahren kommen die ketogene Diät, die elektrische Hirnstimulation (Vagusnerv- oder transkraniale Stimulation) und die resektive Epilepsie-Chirurgie in Betracht. Die Wirksamkeit der ketogenen Diät ist gut dokumentiert. 1 Jedoch ist die enterale Verabreichung der Diät bei SRSE- Patienten oft nicht einfach. Eine neue PET-Studie zeigte, dass Infusion von 3-Hydroxybutyrat bei einem der bei der Diät gebildeten Ketonkörper neuroprotektive Effekte im Gehirn ausübt. 2 Es bleibt zu untersuchen, ob die intravenöse Gabe von 3-Hydroxybutyrat die ketogene Diät bei SRSE-Patienten ersetzen kann. Anderseits wurde auch vorgeschlagen, dass in der ketogenen Diät enthaltene Fettsäuren mit mittellangen Ketten direkt AMPA-Rezeptoren inhibieren und so für den antiepileptischen Effekt der Diät verantwortlich sind. 3 Bedeutung von Komorbiditäten bei RSE/SRSE Die Bedeutung von Komorbiditäten für den Ausgang, insbesondere für die Mortalität, bei RSE und SRSE ist nicht zu unterschätzen: Sie werden wichtiger, je länger der Zustand Die Wirksamkeit der ketogenen Diät ist gut dokumentiert. Jedoch ist die enterale Verabreichung der Diät bei SRSE-Patienten oft nicht einfach. Foto: chaikom/GettyImages 40 neuropsy CC 6/18

dauert, je mehr Medikamente gegeben werden und je mehr vorbestehende Erkrankungen (z.B. von Gehirn, Niere, Leber, Herz, Lunge) vorliegen. Prof. Dr. Stephan Rüegg vom Universitätsspital Basel gab hierzu einen umfassenden Überblick. 4 Auslöser von RSE/SRSE sind oft Schädigungen des Gehirns; je stärker sie sind, umso länger wird der Verlauf eines Status und die Erholungs- und Rehabilitationsphase sein. Die Nierenfunktion ist kritisch für die Elimination von Antikonvulsiva, Anästhetika und Antibiotika; beispielsweise kann die Elimination von Midazolam um das Zehnfache verlängert sein. Eine auftretende Urämie potenziert Polyneuropathien und verlängert ein Koma. Beim Versagen der Leber kann es zum gestörten Metabolismus von Medikamenten, Hyperammonämie und gesteigertem Blutungsrisiko kommen. Kardiale Erkrankungen wie auch die Hypoxie bei reduzierter Lungenfunktion können zu geringerer Hirndurchblutung und verzögerter Erholung von RSE/SRSE führen. Erkrankungen der Lunge führen zu Komplikationen bei der Beatmung und erhöhen das Infektionsrisiko. Besondere Beachtung muss der Rolle von Infektionen gegeben werden: ein Status epilepticus kann durch viele Infektionen provoziert werden. Auch manche Antibiotika (z.B. unsubstituiertes Penicillin, Ciprofloxacin, Carbapeneme, Cefepim) können, aufgrund ihrer Wirkung als GABAA-Rezeptor-Antagonisten, einen SE auslösen. Umgekehrt werden Infektionen durch den SE begünstigt, z.B. bei nosokomialen Infektionen und Intubation auf der Intensivstation. Etwa ein Viertel der Patienten haben bei Beginn eines SE eine Infektion; dies ist ein ungünstiger prognostischer Faktor, der die Mortalität mehr als verdoppelt. 5 Wiederholte Messungen des CRP sind ein verlässlicher Indikator einer Infektion; eine Einzelmessung ist hier ohne Wert, da der SE durch eine CRP-Erhöhung bedingt ist. Beim RSE eingesetzte i.v. Anästhetika können diverse Probleme verursachen. Insbesondere die längere Anwendung von Propofol kann dramatische Komplikationen (Azidose, Leberversagen, Rhabdomyolyse) nach Antibiotika müssen mit Bedacht gewählt, und Biomarker sollten zur Risiko-Stratifikation ausgenutzt werden. sich ziehen. Alle üblichen i.v. Anästhetika führen zur Senkung des Blutdrucks und in der Folge zu mangelnder Perfusion auch des Gehirns; dem ist durch Norepinephrin-Gabe entgegenzuwirken. Hypotonie und Lähmung der Darmmotilität können im schlimmsten Fall zur Darmperforation bei Intensivpatienten führen. Hypotonie und Hypoalbuminämie tragen zum Dekubitus bei; hier ist die Gabe von Albumin oder Zink indiziert. Die Hypoalbuminämie kann auch zu Akkumulation von stark proteingebundenen Wirkstoffen (darunter Valproat und Phenytoin) und damit Intoxikation führen. Schließlich kann bei einer längeren Dauer der Beatmung bei RSE/SRSE-Patienten eine Polyneuropathie auftreten, für die es keine Behandlung außer einer intensiven und langen Neurorehabilitation gibt. Insgesamt wurde angesichts der Vielzahl von möglichen Komplikationen deutlich, dass die Verkürzung des Status bei RSE-Patienten das oberste Ziel sein muss. Antibiotika müssen mit Bedacht gewählt werden, und Biomarker (Albumin, CRP, pro-Calcitonin) sollten zur Risiko-Stratifikation ausgenutzt werden. Sofern möglich sollte der Gebrauch von Anästhetika, der eine Intubation nach sich zieht, reduziert oder vermieden werden, z.B. durch den Einsatz neuer Antikonvulsiva. ❙ „Refractory and superrefractory Status Epilepticus (RSE & SRSE)“, Vortrag im Rahmen des 13 th European Congress on Epileptology of ILAE, Wien, 27.8.18 1 Cervenka MC, et al., Neurology 2017; 88: 938–43 2 Svart M, et al., PLoS One 2018; 13:e0190556 3 Augustin K, et al., Lancet Neurol. 2018; 17:84–93 4 Sutter R, et al., Crit Care Med 2018; 46:138–45 5 Semmlack S, et al., J Neurol. 2016; 263:1303–13 eLearning: MS-DIAGNOSE UND THERAPIE UNTER DER BEACHTUNG VON SCHWEREN NEBENWIRKUNGEN MIT FOKUS AUF PML-MANAGEMENT Ein eLearning von OA Dr. Michael Guger Mit freundlicher Unterstützung von Sichern Sie sich 1 DFP-Punkt auf medonline.at MIT DER KOSTENLOSEN MEDONLINE AUGMENTED REALITY APP DIE VIDEOS ZU DEN FORTBILDUNGEN SEHEN 1. medonline App auf Ihr Handy laden, 2. AR Scanner aktivieren, 3. mo AR+ –Logo scannen und Video ansehen weitere Infos auf medonline.at/ar-app TYS-AUT-0247, Informationsstand 07/2018

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