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CliniCum neuropsy 06/2018

Neurowoche Migräne: Was

Neurowoche Migräne: Was bringen die neuen Antikörper? Antikörper gegen Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) oder dessen Rezeptor werden als Revolution in der Migränetherapie gefeiert. Tatsächlich bringen die neuen Therapien viele Vorteile – wenn auch offene Fragen bleiben, wie Experten im Rahmen der Neurowoche 2018 betonten. Eine deutsche Bevölkerungsstudie zeigt, dass die Chancen für eine spontane Remission der Migräne im Alter gut sind. Von Reno Barth ❙❙ Von einer „relativen Revolution in der Migräneprophylaxe“ sprach Prof. Dr. Hans-Christoph Diener von der Universität Duisburg-Essen im Hinblick auf die neue Medikamentenklasse der CGRP-Antagonisten, denn „die Erwartungen sind hoch, doch einige Patientinnen und Patienten werden nicht von der neuen Generation der Migräneprophylaktika profitieren.“ Und das liegt nicht an der Wirksamkeit, sondern vor allem an (noch) nicht geklärten Fragen der Kosten, der genauen Indikation und der Erstattung bzw. der Definition jener Patientengruppen, bei denen eine Erstattung möglich sein wird. Diener: „Heute liegen Placebo-kontrollierte Phase-II- und Phase- III-Studien zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne für vier der gegen CGRP oder dessen Rezeptor gerichtete Antikörper vor. Eptinezumab, Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab sind eindeutig besser wirksam als Placebo.“ In den verschiedenen Dosisfindungsstudien bewegten sich die Ansprechraten (Ansprechen definiert als Reduktion der Migränetage um mindestens 50 Prozent) zwischen 47 und 76 Prozent, wobei Diener auch betont, dass in diesen Studien auch in den Placebo-Armen sehr unterschiedliches, aber generell hohes Ansprechen gesehen wurde und sich damit eine in etwa vergleichbare Wirksamkeit der vier Antikörper ergibt. In den Phase-III-Studien zeigte sich eine sehr frühe Trennung der Verum- und Placebo-Gruppen. Diener: „Sie können also nach ein bis zwei Monaten sagen, ob das Diener: „Sie können nach ein bis zwei Monaten sagen, ob das Medikament bei einem Patienten wirkt oder nicht.“ Medikament bei einem Patienten wirkt oder nicht.“ Dies sei angesichts der hohen Behandlungskosten insofern relevant, als man die Behandlung einstellen könne, wenn sich nach der zweiten Injektion keine Wirkung zeige. Als einziger Antikörper dieser Gruppe ist gegenwärtig in Europa Erenumab zugelassen. Diener verweist auf aus den USA berichtete jährliche Behandlungskosten von fast 7.000 Dollar. Besser verträglich als die derzeit eingesetzte Prophylaxe Direkte Vergleichsstudien mit den bislang in der Indikation Migräneprophylaxe eingesetzten Substanzen Amitriptylin, Topiramat, Valproinsäure und Flunarizin sowie Beta blocker liegen nicht vor, indirekte Vergleiche lassen jedoch eine vergleichbare Wirksamkeit erwarten, erklärte Diener im Rahmen der Neurowoche 2018 in Berlin vor Journalisten. Wesentliche Unterschiede bestehen allerdings hinsichtlich des Nebenwirkungsspektrums, das bei den derzeit etablierten Substanzen beträchtlich ist und nicht zuletzt auch zu reduzierter Adhärenz führt. Diener: „Die Compliance der Medikamenteneinnahme beträgt in der Prophylaxe nach zwölf Monaten nur noch etwa 30 Prozent. Bei einem Teil der Patienten ist dies durch eine nicht zufriedenstellende Wirksamkeit der Medikamente erklärt, beim überwiegenden Anteil allerdings durch Nebenwirkungen. Der wichtigste Vorteil der neuen Medikamente ist, bedingt durch die hohe Spezifität der Antikörper, die sehr gute Verträglichkeit. Es sind bisher keine Toxizitäten bekannt, es gibt keine Interaktionen und keine Metaboliten. In den großen Studien haben nur zwischen zwei und vier Prozent aller Patienten die Behandlung wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen abgebrochen.“ Bei diesen Nebenwirkungen handelte es sich in der Regel um Foto: RobinOlimb/GettyImages 48 neuropsy CC 6/18

Reaktionen an der Einstichstelle. Lediglich in den Studien mit Eptinezumab kam es bei einigen Patienten zu leichten Erhöhungen der Leberwerte. Vorteilhaft für die Adhärenz ist nicht zuletzt auch der Applikationsweg. Die neuen Antikörper müssen in Abständen von mehreren Wochen parenteral appliziert werden, was engen Kontakt zum behandelnden Zentrum bedingt. Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab werden alle vier Wochen subkutan injiziert, das noch nicht zugelassene Eptinezumab wird vierteljährlich intravenös verabreicht. Vorbehandlung reduziert die Wirksamkeit nicht Weitere Studien sollen nun helfen, den Stellenwert der neuen Therapien zu definieren. Diener weist auf gerade beginnende direkte Vergleichsstudien mit den „alten“ Prophylaxe-Substanzen hin. Was man bereits zeigen konnte, ist, dass auch Patienten, die auf Prophylaxe-Versuche mit einer oder zwei Substanzen nicht angesprochen haben, immer noch gute Chancen haben, auf einen CGRP-Antagonisten anzusprechen. 1 Diener betont, dass bei diesen vorbehandelten Patienten das Ansprechen auf Placebo minimal war. Auch bei Patienten mit Medikamentenübergebrauch in der Anamnese sind die Antikörper wirksam. Diener: „Zu drei der Antikörper haben wir mittlerweile Daten, die Wirksamkeit bei Medikamentenübergebrauchs- Kopfschmerz sowie bei chronischer Migräne zeigen. Allerdings handelt es sich dabei um Post-hoc-Daten.“ Eine Studie mit Fremanezumab legt nahe, dass Anti- CGRP-Therapien auch potenzielle Kombinationspartner von Beta-Blockern sein könnten. 2 Dies sei, so Diener, insofern bemerkenswert, als bisherige Kombinationsversuche in der Migräne-Prophylaxe keinen Erfolg brachten. Die bislang verfügbaren Langzeitdaten zeigen beispielsweise für Erenumab anhaltende Wirksamkeit über ein Jahr hinaus. Bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen, gab es praktisch keine Abbrüche. 3 Allerdings bleiben, so Diener, auch beim Thema Sicherheit noch offenen Fragen, da CGRP ein potenter Vasodilatator ist und eine wichtige Rolle im respiratorischen Epithel und in der Darmmukosa spielt. Aus diesem Grund wurden alle Patienten mit Gefäßerkrankungen, schwerwiegenden Erkrankungen des respiratorischen Systems und des Darms aus den Zulassungsstudien ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen waren Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Kontrazeption. Diener: „Welche Konsequenzen ein im Körper vorhandener monoklonaler Antikörper gegen CGRP- oder CGRP-Rezeptor bei medizinischen Komplikationen oder Akutsituationen hat – etwa einem akuten Koronarsyndrom, einem ischämischen Insult, einer Subarachnoidalblutung oder einer Störung der Blut-Hirn-Schranke bei einem Schädel-Hirn-Trauma oder einer Meningoenzephalitis –, ist derzeit nicht bekannt.“ Diener: „Zu drei der Antikörper haben wir mittlerweile Daten. Allerdings handelt es sich dabei um Post-hoc-Daten.“ Migräne-Remissionen nach der Lebensmitte Im Rahmen der Berliner Neurowoche präsentierte Daten aus der bevölkerungsbasierten Heinz Nixdorf Recall Studie zeigen, dass sich das Problem Migräne für viele Betroffene im höheren Lebensalter von selbst löst. Ziel der von Dr. Sara Schramm vom Universitätsklinikum Essen vorgestellten Studie ist es, die Remissionsrate von Migräne sowie die Prävalenz von aktiver Migräne und chronischen Kopfschmerzen in der älteren Bevölkerung anhand einer zufälligen bevölkerungsbasierten Stichprobe mit Personen ab 65 Jahren geschlechtsspezifisch zu ermitteln. Schramm unterstreicht, dass populationsbezogene Informationen zur Prävalenz von Kopfschmerzen in der älteren Bevölkerung generell rar sind. Wie häufig Migränekopfschmerzen in der älteren deutschen Bevölkerung sind, ist nicht bekannt. Die Heinz Nixdorff Recall Studie (Recall steht für Risk Factors, Evaluation of Coronary Calcification and Lifestyle) ist eine von einer Stiftung basierend auf dem Vermögen des Computerpioniers Nixdorff finanzierte Mehrgenerationenstudie, die ursprünglich auf kardiovaskuläre Risikofaktoren und Outcomes fokussierte und mittlerweile auch andere Indikationen in den Blick nimmt. Im Rahmen der dritten Erhebung der Studie in den Jahren 2011 bis 2016 wurde auch nach Kopfschmerzen gefragt. Es wurden von einem geschulten Interviewer Fragen zu „Kopfschmerzsymptomen und Begleitsymptomen jemals im Leben“, Kopfschmerzpersistenz, Alter bei Rückbildung der Kopfschmerzen und Kopfschmerzfrequenz in den letzten drei Monaten vor Befragung gestellt und Migräne mit und ohne Aura in Anlehnung an die Vorgaben der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft klassifiziert. Die aktuelle Analyse stellte nun folgende Fragen: Wie hoch ist die Remissionsrate von Migräne mit und ohne Aura, und wie alt waren die Personen zum Zeitpunkt der Remission? Wie hoch ist die Prävalenz von aktiver Migräne mit und ohne Aura ab dem 65. Lebensjahr? Wie hoch ist die Prävalenz von chronischen Kopfschmerzen ab dem 65. Lebensjahr? Die Auswertung zeigte, dass Betroffene gute Chancen haben, eine Migräne im Lauf des Lebens wieder loszuwerden. Bei zwei Drittel der Personen ab 65 Jahre mit Migräne zu Lebzeiten bildete sich die Migräne im durchschnittlichen Alter von 51 Jahren (SD: ±13 Jahre) zurück. Damit ist Migräne allerdings im Alter keineswegs ausgeschlossen und nicht einmal besonders selten: Denn immerhin noch sechs Prozent der Frauen und ein Prozent der Männer berichteten im Alter von 65 Jahren oder älter über eine aktive Migräne mit Aura. Sieben Prozent der Frauen und vier Prozent der Männer gaben an, unter Migräne ohne Aura zu leiden. Die aktive Migräne ist folglich auch im Alter keine seltene Erkrankung. Tatsächlich selten wird im Alter der chronische Kopfschmerz, für den eine Drei-Monats- Prävalenz von ca. einem halben Prozent gefunden wurde. Ein Drittel der Frauen (32%) und ein Viertel der Männer (24%) berichteten, immer noch gelegentlich Kopfschmerzen zu haben. 4 ❙ 1 Ashina M et al., Cephalalgia 2018; 38(10):1611–1621 2 Cohen JM et al., Headache 2017; 57(9):1375–1384 3 Ashina M et al., Neurology 2017; 89(12):1237–1243 4 Schramm S et al., Ergebnisse der Heinz Nixdorf Recall Studie, präsentiert im Rahmen der Neurowoche 2018, FV 294 „Bedeutung von CGRP in der Pathophysiologie und Therapie von Migräne und Clusterkopfschmerz“ und „Freie Vorträge – Altern und demenzielle Erkrankungen I“ sowie Fachpressekonferenz im Rahmen der Neurowoche 2018, Berlin, 30.10.–3.11.18 6/18 CC neuropsy 49

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