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CliniCum neuropsy 06/2018

Fingolimod (Gilenya ® )

Fingolimod (Gilenya ® ) PARADIGMS: Fingolimod bei pädiatrischen MS-Patienten Multiple Sklerose (MS) tritt bei manchen Betroffenen bereits im Kindes- und Jugendalter auf. Die Therapie erfolgte in dieser Population bislang auf Basis schwacher Evidenz. Mit PARADIGMS wurde kürzlich die erste randomisierte, kontrollierte klinische Studie in der pädiatrischen MS-Population ab zehn Jahren publiziert. Von Reno Barth ❙❙ Die MS mit Beginn im Kindes- und Jugendalter ist definiert durch das Auftreten erster MS-Symptome bis zum 18. Lebensjahr. „Im Vergleich zu adulten MS-Patienten fallen die Betroffenen durch eine höhere Schubrate auf, wobei es allerdings auch zu einer besseren Rückbildung der Schubsymptome kommt“, erklärt Prof. Dr. Jutta Gärtner von der Universität Göttingen. Insgesamt wird jedoch eine höhere Läsionslast in der zerebralen MRT gefunden. Da es bis vor Kurzem keine randomisierten klinischen Studien in der pädiatrischen MS-Population gab, erfolgte die Behandlung anhand von Empfehlungen, die auf Basis von Studien in der adulten MS, sowie von retrospektiven und Open-label-Studien mit pädiatrischen Patienten getroffen wurden. Hoher Bedarf an evidenz basierten Therapien MS mit Beginn im Kindes- und Jugendalter ist selten und betrifft laut Kohortenstudien zwischen drei und fünf Prozent der gesamten MS-Population. Daten für Deutschland kommen aus ESPED, der „Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland“. Eine über ESPED und eine zweite Datenquelle durchgeführte bundesweite Erhebung fand in den Jahren 2009 bis 2011 insgesamt 227 Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren sowie 22 Neuerkrankungen bei Kindern bis zehn Jahre. 1 Damit liegt die Inzidenz in Deutschland bei 0,64 pro 100.000 in der Altersgruppe unter 16 und bei 0,09 pro 100.000 in der Altersgruppe bis zehn. Zu den Folgen des frühen Krankheitsbeginns gehört unter anderem das frühe Einsetzen schwerer Behinderung. Patienten mit pädiatrischer MS erreichen das Stadium irreversibler Behinderung im Mittel zehn Jahre früher als Patienten mit adulter MS. 2 Es besteht also hoher Bedarf nach evidenzbasierten Therapien. Die amerikanische FDA und die europäische EMA verlangen nun auch pädiatrische Studien, um Kindern und Jugendlichen den sicheren und adäquaten Zugang zu vielversprechenden neuen Therapien zu ermöglichen – von denen gerade in der adulten MS seit der Jahrtausendwende zahlreiche zugelassen wurden. Im Gegensatz dazu bestand in Europa für die pädiatrische MS eine Zulassung ausschließlich für Beta-Interferone und Glatirameracetat. Keine dieser Zulassungen basierte auf Daten aus kontrollierten klinischen Studien. Die PARADIGMS-Studie In dieser Situation wurde die PARADIGMS-Studie initiiert, die in einem doppelblinden Design Gilenya® in den Dosierungen 0,5 oder 0,25mg oral mit Interferon-β-1a einmal wöchentlich, über 24 Monate verglich. Die Ergebnisse der kontrollierten Studien-Phase wurden publiziert 3 , die Verlängerungsstudie ist noch im Laufen. Die insgesamt über 200 Patienten hatte eine durchschnittliche MS-Dauer um die zwei Jahre hinter sich und im letzten Jahr vor Einschluss in die Studie durchschnittlich 1,5 Schübe durchgemacht. Nach 24 Monaten zeigte sich zunächst, dass in der Gilenya®-Gruppe mehr Patienten am Ende der Studie noch unter Studienmedikation standen (92,5 vs. 75%). Hauptursache für die Drop-outs im Interferon-Arm war mangelnde Wirksamkeit. PARADIGMS erreichte den primären Endpunkt. Die Schubrate wurde unter Gilenya® im Vergleich zum Interferon-Arm um 82 Prozent gesenkt. 1 Reinhardt K et al., Eur J Neurol 2014; 21(4):654–9 2 Renoux C et al., N Engl J Med 2007; 356(25): 2603–13 3 Chitnis T et al., N Engl J Med 2018; 379(11): 1017–1027 4 Reinert MC et al., ECTRIMS 2018, P666 Ergebnisse Die Schubrate wurde unter Gilenya® im Vergleich zum Interferon-Arm um 82 Prozent gesenkt. Auch die Zeit bis zum ersten Schub wurde unter Gilenya® signifikant verlängert. Letztlich hatten 85,7 Prozent der Patienten in der Gilenya®-Gruppe in den beiden Studienjahren keinen Schub, während im Interferon-Arm 38,8 Prozent der Patienten schubfrei blieben. Auch das Sicherheitsprofil erwies sich als akzeptabel. Nebenwirkungen waren unter Gilenya® seltener als unter Interferon-Therapie – wobei schwere Nebenwirkungen allerdings im Gilenya®-Arm häufiger auftraten. Neben der Schubrate und dem klinischen Verlauf wurde in PARADIGMS auch die Wirkung von Gilenya® auf den axonalen Schaden untersucht. Als Marker wurden Neurofilament Leichtketten (NfL) im Plasma gewählt und zunächst in einer Kohorte gesunder jugendlicher Probanden evaluiert, wobei sich bei Kindern und Jugendlichen deutlich niedrigere Normalwerte ergaben als bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen MS-Patienten ergab sich eine gute Korrelation von NfL mit der Krankheitsaktivität in der cMRT 4 . Unter Therapie mit Gilenya® kommt es zu einem substanziellen Abfall der NfL-Werte. Gärtner: „Das bedeutet, dass Fingolimod nicht nur den klinischen Verlauf und die Schubrate verändert, sondern vermutlich auch den axonalen Schaden verringert.“ ● „S1P-Modulation in der MS“, Satellitensymposium von Novartis im Rahmen der Neurowoche 2018, Berlin, 1.11.18 ENTGELTLICHE EINSCHALTUNG Datum der Erstellung: 12/2018, AT1812937972 Mit freundlicher Unterstützung durch Novartis Pharma GmbH Fachkurzinformation siehe Seite 54 50 neuropsy CC 6/18

European Academy of Neurology (EAN) Wirksame Verhaltenstherapie Kognitive Verhaltenstherapie verbessert den Gesundheitszustand von Patienten mit myotoner Dystrophie Typ 1. Zu diesem Ergebnis kommt die randomisierte, kontrollierte Interventionsstudie OPTIMISTIC, die an vier Zentren in mehreren europäischen Ländern durchgeführt wurde. Von Reno Barth ❙❙ Die im Rahmen des Kongresses der European Academy of Neurology präsentierten Highlights sind nun tatsächlich druckfrisch – soweit diese Analogie im digitalen Zeitalter noch anwendbar ist. Im Rahmen der abschließenden Plenary Session wurden aktuelle Studien präsentiert und zeitgleich im „Lancet Neurology“ publiziert. ren wie Schlafstörungen, Schmerzen und Myotonus die Lebensqualität der Patienten. 2 Um die OPTIMISTIC-Studie durchführen zu können, musste zunächst die klinische Praxis in mehreren europäischen Zentren harmonisiert werden. Schoser: „Wir führten die Studie sehr ähnlich wie eine Medikamentenstudie durch.“ Das bedeutete einen klar vorgegebenen Zeitrahmen, das Monitoring von Nebenwirkungen sowie einheitliche und möglichst objektive Messungen des Outcome. Ziel war letztlich, den Gesundheitszustand der Patienten mit DM1 zu verbessern. In die Studie wurden 255 Patienten in vier Zentren eingeschlossen und in einen Inter ventionsund einen Kontrollarm randomisiert. Patienten im Interventionsarm erhielten in zehn bis 14 Sitzungen über zehn Monate kognitive Verhaltenstherapie, der Kontrollarm wurde nach „Standard of Care“ betreut. Die Einschlusskriterien sahen vor, dass die Patienten unter schwerer Fatigue leiden, aber in der Lage sein mussten, selbstständig zu gehen. Wirksame Intervention Die kognitive Verhaltenstherapie zielte auf das Formulieren von Zielen ab, wodurch fehlende Initiative kompensiert und die soziale Interaktion verbessert werden sollte. Weiters sollten der Schlafrhythmus reguliert, ein gewisses Maß an körperlicher Aktivität erreicht, das Coping im Umgang mit Schmerz verbessert und die Konzepte und Vorstellungen zu Fatigue bearbeitet werden. Die Intervention erwies sich als wirksam. Der DM1-Activ-c Score verbesserte sich von durchschnittlich 61,22 Punkten auf 63,92 Punkte in der Interventionsgruppe. Gleichzeitig trat in der Kontrollgruppe eine Verschlechterung von 63,00 auf 60,79 Punkte ein, womit die Differenz zwi- 4 th Congress of the EAN, Lissabon, 16.–19.6.18 Neue Wege Prof. Dr. Benedikt Schoser vom Klinikum der Universität München stellte die Ergebnisse der OPTIMISTIC-Studie vor, die die Wirksamkeit kognitiver Verhaltenstherapie bei Patienten mit myotoner Dystrophie Typ 1 (DM1) untersuchte. 1 Schoser: „Wir haben einen völlig neuen Weg gewählt und eine randomisierte, kontrollierte Studie zum Einsatz von Verhaltenstherapie bei einer genetischen Erkrankung durchgeführt.“ Myotone Dystrophie Typ 1 ist nicht heilbar, nur sehr begrenzt symptomatisch behandelbar und verkürzt die Lebenserwartung erheblich. In kleinen Studien wurde mit Bewegungstherapie eine gewisse Verbesserung erreicht. DM1 ist die häufigste Myotonie und wird autosomal-dominant vererbt. Die Ursache ist ein genetischer Defekt auf Chromosom 19 mit (CTG)n Trinukleotid-Repeat-Expansion, der zu einer verminderten Produktion der Myotonin-Proteinkinase führt. Dadurch kommt es zur Schädigung der Muskelfasermembran und der Calciumpumpe SERCA. Damit ist DM1 eine Multisystemerkrankung, die sich unter anderem in schwerer Fatigue, signifikanter funktioneller Einschränkung und letztlich frühem Tod äußert. Aufgrund ihres schlechten Gesamtzustandes sind die Betroffenen auch in ihrem sozialen Leben stark eingeschränkt. Neben der Muskelschwäche und Fatigue beeinträchtigen noch zahlreiche weitere Faktoschen den Gruppen bei 3,27 Punkten lag (95% KI 0,93–5,62, p=0,007). Die Therapie hatte allerdings auch Nebenwirkungen. In der Interventionsgruppe traten 244 unerwünschte Ereignisse auf, von denen 65 (51%) Patienten betroffen waren. In der Kontrollgruppe kam es zu 155 unerwünschten Ereignissen bei 63 (50%) der Patienten. Das häufigste unerwünschte Ereignis waren Stürze, die in der Interventionsgruppe 155-mal und in der Kontrollgruppe 71-mal auftraten. Schwere unerwünschte Ereignisse traten 24-mal in der Interventions- und 23-mal in der Kontrollgruppe auf, wobei es sich meist um gastroenterologische oder kardiale Komplikationen handelte. Verbesserung blieb stabil Die innerhalb von zehn Monaten erreichten Verbesserungen blieben über zumindest 15 Monate stabil, so weit sich dies anhand der verfügbaren Daten gegenwärtig bereits feststellen lässt. Schoser weist auch auf zahlreiche klinisch relevante sekundäre Endpunkte hin. So war die Sechs-Minuten-Gehstrecke nach der zehnmonatigen Intervention um 26,5m länger als in der Kontrollgruppe, was einer Verbesserung um acht Prozent entspricht. Auch die Fatigue besserte sich in der Interventionsgruppe signifikant. Auswertungen relevanter Biomarker werden gegenwärtig durchgeführt. Nicht zuletzt unterstreicht Schoser, dass es mit OPTIMISTIC gelungen ist zu zeigen, dass eine randomisierte, kontrollierte Multicenter-Studie in einer seltenen neuromuskulären Erkrankung durchführbar ist. ❙ 1 Okkersen K et al., Lancet Neurol 2018; pii: S1474-4422(18)30203-5 [Epub ahead of print] 2 Kalkman JS et al., J Psychosom Res 2007; 62(5):571–9 6/18 CC neuropsy 51

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