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CliniCum neuropsy 06/2018

DFP-Literaturstudium

DFP-Literaturstudium Therapieresistente Depression Spricht ein depressiver Patient nicht auf die verordnete Therapie an, so kann es sich um eine therapieresistente Depression handeln (TRD) – mitunter liegt aber auch eine Pseudoresistenz vor. Für das Management einer echten therapieresistenten Depression steht, im Einklang mit Empfehlungen der aktuellen international anerkannten Richtlinien, eine Reihe an Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Von Dr. Lucie Bartova, Dr. Markus Dold, Dr. Alexander Kautzky, Dr. Ana Weidenauer und O.Univ.-Prof. Dr.h.c.mult. Dr.med. Siegfried Kasper ❙❙ Nachdem bis zu 60 Prozent aller depressiven Patienten nicht ausreichend auf die initiale antidepressive Psychopharmakotherapie ansprechen, stellt „Behandlungsresistenz“ eine der wichtigsten klinischen Herausforderungen im Management der depressiven Störung dar. Um eine Remission bzw. ein zufriedenstellendes Therapie ansprechen zu erreichen, ist in der klinischen Routine der Einsatz effektiver psychopharmakotherapeutischer als auch nicht pharmakologischer und sozialer Interventionen entsprechend der individuellen Bedürfnisse der Betroffenen unentbehrlich. Während des gesamten Diagnostik- und Therapieprozesses ist der hohe Stellenwert von Psychoedukation sowie einer funktionierenden Arzt- Patienten-Beziehung zu beachten, welche sich positiv auf die Aufrechterhaltung der Therapieadhärenz und somit auch auf den Therapieerfolg auswirken. Ätiologie und charakteristische Merkmale der TRD Um eine therapieresistente Depression (TRD) diagnostizieren und adäquat behandeln zu können, müssen mehrere Faktoren Berücksichtigung finden. Laut internationaler Evidenz konnten früher Krankheitsbeginn, Schwere der Erkrankung, wiederkehrende Episoden, Anzahl der notwendigen Hospitalisierungen, Suizidalität, komorbide Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen sowie Nichtansprechen auf die initiale antidepressive Psychopharmakotherapie mit einer TRD assoziiert werden. Außerdem sind die maßgebliche Beteiligung genetischer Faktoren am Erkrankungsverlauf, Therapieansprechen sowie Auftreten von Nebenwirkungen bzw. an den durch Arzneimittel hervorgerufenen unerwünschten Ereignissen zu erwähnen. Hierbei wurden genetische Merkmale wiederholt als prädiktive Biomarker zur Erleichterung der Diagnostik und Verlaufsprognose der depressiven Störung vorgeschlagen. Die meisten bisherigen Studien erfolgten dabei hypothesenbasiert und untersuchten die Rolle vorab definierter „Kandidatengene“. Erst in den letzten Jahrzehnten wurden mittels sogenannter „Microarrays“ genomweite, hypothesenunabhängige Untersuchungen möglich. Im Gegensatz zu Kandidatengenuntersuchungen werden hier tausende bis zu mehrere Millionen genetischer Polymorphismen im gesamten Genom des Menschen gleich- Foto: AntonioGuillem/GettyImages 10 neuropsy CC 6/18

Pharmakogenetische Studien Überblick über pharmakogenetische Studien zu Antidepressiva (Kandidaten-Gen-Ansatz versus Genom-weite Assoziation) und Beispiele für bisher untersuchte und in mehreren Studien replizierte Kandidaten-Gene. Pharmakodynamik Serotonin-Transporter Serotonin-Rezeptoren BDNF, G-Proteine Tryptophan-Hydroxylase Noradrenalin-Transporter MAOA Dopamin-Rezeptoren COMT Hypothesen-geleitet Pharmakogenetik Kandidaten-Gene Pharmakokinetik Cytochrom P450 P-Glykoprotein Hypothesen-frei Genom-weite Assoziation MARS-Studie STAR*D-Studie GENDEP-Studie Andere Kandidatengene HPA-Achse (FKBPs Glukokortikoid-Rezeptor CRHR1) CLOCK-Gene Quelle: Kasper S et al., Konsensus-Statement, CliniCum neuropsy 2017 zeitig untersucht. Die Abbildung oben stellt eine Übersicht über Ergebnisse bisheriger pharmakogenetischer Forschungsarbeiten zu antidepressivem Therapieansprechen im Rahmen einer depressiven Störung dar. Rezent wurde ein Forschungsschwerpunkt auf multifaktorielle Modelle gesetzt, welche genetische und klinische Prädiktoren in ein komplementäres System integrieren und Interaktionen besser berücksichtigen sollen. Gleichzeitig erlauben sogenannte Pathway-Analysen über kandidatenbasierte Assoziationen hinausgehende Untersuchungen der vor- und nachgeschalteten Rezeptorkaskaden und ermöglichen so tiefergehende Rückschlüsse über die Beteiligung kom plexer Systemabläufe an der TRD. Dabei wird die Rolle der von den untersuchten Genen codierten Proteine deutlicher und damit mögliche Abweichungen von Genexpression und deren potentielle molekularbiologische Auswirkungen in Krankheitsbildern erkennbar. Hierbei lassen erste Ergebnisse genomweiter und multifaktorieller Studien auf das Potenzial genetischer Marker für Präzisionsdiagnostik und Therapievorhersage hoffen. Definition einer TRD Bei unzureichendem Ansprechen auf die antidepressive Behandlung kann nicht immer von einer TRD ausgegangen werden. Als allererster Schritt sollte immer die sogenannte „Pseudoresistenz“ ausgeschlossen werden. Pseudo resistenz stellt einen mangelnden Behandlungserfolg dar, welcher meistens durch ungenügende Dosierung oder Behandlungsdauer der laufenden antidepressiven Therapie, Non-Adhärenz, unzureichende Medikamentenspiegel im Blut, Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, aktuelle psychosoziale Belastungen sowie relevante und ev. nicht entsprechend behandelte psychiatrische und/oder somatische Komorbiditäten verursacht wird. In diesem Zusammenhang ist die wichtige Rolle der genauen Anamneseerhebung und psychiatrischen Exploration zu erwähnen. Durch Medikamentenspiegelbestimmungen im Blut (Therapy Drug Monitoring = TDM) können mögliche Abweichungen in der Metabolisierung aufgrund von Enzymvarianten v.a. des Cytochrom- P450-Sys tems in der Leber identifiziert werden. In Zusammen hang mit einer TRD ist die beschleunigte Metabolisierung (=ultra-rapid metabolization) von besonderer Bedeutung, auf welche oft niedrige Medikamentenspiegel im Blut trotz adäquater Dosierung hinweisend sind. Die Evaluierungsschritte einer Pseudoresistenz sind in Tabelle auf Seite 12 dargestellt. Nach Ausschluss einer Pseudoresistenz sollte das Ausmaß des unzureichenden Therapieansprechens genau eingestuft werden. Im Jahr 2013 wurde ein praktischer Ansatz für die Beurteilung einer insuffizienten Therapieresponse beschrieben, um die möglichen, gerade in letzter Zeit erarbeiteten Behandlungsoptionen, für jeden Patienten optimal einsetzen zu können. Hierbei werden vier Begriffe voneinander unterschieden: • Inadäquate Response: Patient spricht auf eine adäquate antidepressive Therapie nur ungenügend an. Eine adäquate antidepressive Therapie ist durch eine ausreichende Tagesdosis und eine ausreichende Behandlungsdauer des verordneten Antidepressivums (mindes tens vier Wochen) definiert. • Therapieresistenz: Patient spricht auf zwei adäquate anti depressive Therapien mit gleich oder unterschiedlich wirkenden Antidepressiva nur ungenügend an. • Therapierefraktäre Depression: Patient spricht nur ungenügend auf mehrere unterschiedliche adäquate anti depressive Therapieoptionen an, welche auch eine Elektrokonvulsionstherapie (EKT) beinhalten können. • Chronische Depression: Patient leidet trotz adäquater therapeutischer Interventionen seit mindestens zwei Jahren unter einer depressiven Episode, wobei mindestens an der Hälfte aller Tage die Symptomatik einer Major Depression vorhanden sein muss. Bei einem chronifizierten Verlauf einer depressiven Störung sollten weiters folgende differenzialdiagnostische Begriffe unterschieden werden: • Dysthymie: Mindestens zwei Jahre anhaltende depressive Verstimmung, welche weder ausreichend schwer noch bezüglich einzelner Phasen anhaltend genug 6/18 CC neuropsy 11

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