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CliniCum pneumo 04/2018

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59. Kongress der

59. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. (DGP), Dresden, 14.–17.3.18 Immer gezieltere Eingriffe einen sehr guten Effekt hat und in der Lage war, die Exazerbationsrate um rund die Hälfte zu reduzieren. 1 Die SIT kann nicht nur zur symptomatischen Asthmatherapie eingesetzt werden, sondern hat auch ausgeprägtes präventives Potenzial. Dies wurde in der GAP-Studie demonstriert, in die Kinder eingeschlossen wurden, die unter einer Gräserpollen-bedingten allergischen Rhinokonjunktivitis, jedoch (noch) nicht unter Asthma bronchiale litten und auch über zumindest zwei Jahre keine Asthmamedikamente bekommen haben. Die Patienten wurden nach Randomisierung über drei Jahre mit Allergenextrakt Gräserpollen oder Placebo behandelt und danach noch zwei Jahre beobachtet. Der sehr ehrgeizige primäre Endpunkt (Zeit bis zum Asthmabeginn, definiert durch dokumentierte reversible Einschränkung der Lungenfunktion) wurde zwar verfehlt, doch Buhl betonte die zahlreichen sekundären Endpunkte, die in der Studie erreicht werden. So reduzierte die Therapie signifikant das Risiko, nach fünf Jahren unter Asthmasymptomen zu leiden oder Asthmamedikamente zu benötigen. Darüber hinaus zeige die Studie, dass im Umgang mit der Immuntherapie noch Optimierungsbedarf besteht. 2 Asthma bronchiale ist in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle eine Erkrankung des Immunsystems. In den letzten Jahren ist es immer besser gelungen, die unterschiedlichen dahinterliegenden Mechanismen zu verstehen und gezielt in die Immunaktivierung einzugreifen. In Zukunft könnte das auch bereits in der Prävention gelingen. Von Reno Barth ❙ ❙ „Ich denke, dass wir in wenigen Jahren in der Lage sein werden, Asthma bronchiale nicht nur sehr viel besser zu behandeln als heute, sondern in vielen Fällen sogar zu verhindern“, so Prof. Dr. Roland Buhl, III. Medizinische Klinik und Poliklinik (Hämatologie, Internistische Onkologie und Pneumologie), Universitätsmedizin Mainz, im Rahmen des DGP-Jahreskongresses 2018 und bekennt, bis vor Kurzem ein Gegner der spezifischen Immuntherapie (SIT) gewesen zu sein, da „die Evidenz in der Pulmologie dünn und die Produktqualität oft zweifelhaft waren“. Das sei laut Buhl nun vorbei. „Wir haben heute Richtlinien, die die Hersteller überzeugt haben, saubere Studien zu machen.“ Bahnbrechend waren in dieser Hinsicht die Ergebnisse der MITRA-Studie. Diese konnte am Beispiel der Allergie gegen Hausstaubmilben mit dem Endpunkt Asthmaexazerbationen zeigen, dass die SIT im Vergleich zu Placebo Immunantwort modifizieren In den Bereich der Immuntherapien fallen laut Buhl streng genommen auch die in der Asthmatherapie eingesetzten Biologika, da sie direkt Pathways des Immunsystems beeinflussen. Buhl: „Wir sind heute in der Lage, in das Entzündungsgeschehen im Rahmen des Asthma bronchiale sehr gezielt einzugreifen. Dieser Eingriff erfolgt entweder über das IgE oder über IL-5, also über die eosinophilen Granulozyten. Und das nahezu ohne Nebenwirkungen, da wir in den Industriestaaten offenbar weder IgE noch Eosinophile benötigen.“ Als Anti-IgE-Biologikum steht Omalizumab zur Verfügung, während für drei in den IL-5-Pathway eingreifende Biologika EMA-Zulassung besteht. Mepolizumab und Reslizumab sind gegen IL-5 gerichtet, Benralizumab blockiert den IL- 5-Rezeptor. Als Beispiel für die Wirksamkeit dieser Strategien nannte Buhl die ZONDA-Studie, in der mit Benralizumab bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma bronchiale eine Reduktion des Bedarfs an oralen Kortikosteroiden um 75 Prozent erreicht werden konnte. 3 Leider nicht erfüllt haben sich Hoffnungen, man könne das Immunsystem durch den Einsatz therapeutischer Antikörper langfristig umprogrammieren. Studiendaten zu Omalizumab zeigen, dass es nach Absetzen des Biologikums zumindest bei der Mehrzahl der Patienten wieder zu einer Zunahme von Exazerbationen kommt. 4 Buhl: „Das heißt, wir sehen keinen „Disease modifiying“-Effekt, wie wir ihn uns gewünscht hätten“. Foto: decade3d/GettyImages 20 pneumo CC 4/18

ins Immunsystem In Zukunft werden neue therapeutische Antikörper erwartet. Untersucht wird unter anderem der gegen den IL-4/IL- 13 Rezeptor gerichtete Antikörper Dupilumab, der zur Therapie der atopischen Dermatitis bereits zugelassen ist. Phase-III-Daten zu Asthma bronchiale werden in den nächsten Monaten erwartet. Ebenfalls in klinischen Studien befindet sich Tezepelumab, der erste monoklonale Antikörper gegen das thymische stromale Lymphopoietin (TSLP), der sehr hoch in der Kaskade der allergischen und nicht allergischen eosinophilen Entzündung eingreift. Buhl: „Damit könnten wir uns die Phänotypisierung sparen. Die Phase-II-Daten sind vielversprechend.“ Allerdings habe man in den letzten Jahren oft genug lernen müssen, dass erst die Phase III definitive Aussagen über Wirksamkeit und Verträglichkeit ermöglicht. Neues Wirkprinzip der DNAzyme Buhl verweis auch auf das völlig neue Wirkprinzip der DNAzyme, das auch in der Indikation Asthma bronchiale untersucht wird. Dabei handelt es sich um modifizierte DNA- Sequenzen („mit einer ganz fiesen katalytischen Domäne“, Zitat Buhl), die an ausgewählte mRNAs andocken, diese zerschneiden und damit die Proteinsynthese unterbinden. DNAzyme können für jede bekannte mRNA entwickelt werden. Erste klinische Daten gibt es bereits. So konnte mit einem inhalativen GATA-3-spezifischen DNAzym bei Patienten mit allergischem Asthma bronchiale eine deutliche Reduktion der allergischen Früh- und Spätreaktion erreicht werden. 5 Buhl: „Der Transkriptionsfaktor GATA-3 spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems. Die Ausschaltung von GATA-3 eliminiert also sowohl die allergische als auch die eosinophile Seite von Asthma bronchiale.“ Treatable traits Interessant sind die bekannten immunologischen Aspekte von Asthma bronchiale auch aus der Perspektive des von Alvar Agusti eingeführten Konzepts der „Treatable traits“. Dabei geht es um die Dekonstruktion der Atemwegserkrankungen, weg von abgegrenzten pathophysiologischen Entitäten hin zu deren Komponenten, die gemessen und potenziell auch modifiziert werden können. 6 Prof. Dr. Andreas Rembert Koczulla, Deutsches Zentrum für Lungenforschung, Standort Marburg, stellte im Rahmen seines Vortrags die Frage, wie weit dieses Konzept heute bereits in der Praxis angekommen bzw. für diese relevant sein könnte. Zu den ganz wenigen „Treatable traits“ die sowohl bei Asthma bronchiale als auch bei COPD vorhanden sein können, zählt die eosinophile Atemwegsentzündung. Koczulla verwies hier auf die Studien SIRIUS 7 und METREX 8 , in denen mit dem gegen IL-5 gerichteten Antikörper Mepolizumab bei Patienten mit eosinophilem Asthma bronchiale bzw. COPD und erhöhter Eosinophilenzahl eine Reduktion der Exazerbationen demonstriert werden konnte. Primärprävention von Asthma bronchiale Das ultimative Ziel wäre jedoch die wirksame primäre Prävention von Asthma bronchiale. Gegenwärtig wird in zahlreichen Studien und in unterschiedlichen Settings versucht, durch Modifikation der Ernährung das individuelle Asthmarisiko zu beeinflussen. Evaluiert werden etwa Omega-3-Fettsäuren aus Fisch. Für Fischöl liegen mittlerweile Daten aus einer Interventionsstudie vor, in deren Rahmen Schwangere ab der 24. SSW entweder Fisch- oder Olivenöl erhielten. In den ersten beiden Lebensjahren der Kinder trat Wheezing (als Vorstufe von Asthma bronchiale) in der Fischöl-Gruppe signifikant seltener auf. Auch Infektionen der tiefen Atemwege waren seltener. Ein Effekt auf die Inzidenz allergischer Rhinitis wurde nicht beobachtet. 9 Auch Asthmaexazerbationen konnten nicht verhindert werden, wobei Buhl darauf hinwies, dass Effekte auf voll entwickeltes Asthma bronchiale angesichts der relativ kurzen Beobachtungszeit von drei Jahren nicht zu erwarten wären. Auch dürften die Effekte auf Mütter mit ursprünglich niedrigen Spiegeln von EPA und DHA beschränkt sein. Wichtige Informationen für die Primärprävention des Asthma bronchiale liefert auch die Beobachtung von Bevölkerungsgruppen mit ungewöhnlichem Lebensstil – z.B. die in den USA lebenden Religionsgruppen der Amish und der Hutterer. Beide sind aus dem Alpenraum zugewandert und leben in relativ abgeschlossenen Gemeinden. Hinsichtlich der genetischen Risiken sind folglich keine großen Unterschiede zu erwarten. Dennoch unterscheiden sich die Gruppen hinsichtlich der Prävalenz von Allergie und Asthma bronchiale deutlich. Bei den Amish ist diese Prävalenz gering, bei den Hutterern hingegen hoch. Buhl: „Es gibt einen wesentlichen Unterschied: Die Amish betreiben Landwirtschaft so, wie man das im Europa des 17. Jahrhunderts gemacht hat. Pflügen also etwa mit Pferden und Ochsen. Die Hutterer haben im Gegensatz dazu ihre Produktionsmethoden modernisiert und angepasst.“ Eine unter deutscher Beteiligung durchgeführte Studie fand bei den Amish, nicht jedoch bei den Hutterern eine hohe Exposition der Kinder gegenüber bestimmten bakteriellen Toxinen. Diese ist assoziiert mit einer sehr niedrigen Eosinophilenzahl im Blut bei den Amish im Vergleich zu einer hohen Eosinophilenzahl bei den Hutterern. 10 Offenbar schützt also eine langdauernde, geringgradige Aktivierung des angeborenen Immunsystems vor Asthma bronchiale. Buhl: „Man versucht nun, im Hausstaub der Amish jene Komponenten zu identifizieren, die für die Asthmaprotektion ausschlaggebend sind.“ ❙ 1 Virchow JC et al., JAMA 2016; 315(16): 1715–25 2 Valovirta E et al., J Allergy Clin Immunol 2018; 141(2): 529–38.e13 3 Nair P et al., N Engl J Med 2017; 376(25):2448–58 4 Ledford D et al., J Allergy Clin Immunol 2017; 140(1): 162–69.e2 5 Krug N et al., N Engl J Med 2015; 372(21):1987–95 6 Agustí A et al., Eur Respir J 2017; 50(4):pii:1701655 7 Bel EH et al., N Engl J Med 2014; 371(13):1189–97 8 Pavord ID et al., N Engl J Med 2017; 377(17):1613–29 9 Bisgaard H et al., N Engl J Med 2016; 375(26):2530–9 10 Stein MM et al., N Engl J Med. 2016; 375(5):411–21 4/18 CC pneumo 21

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