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CliniCum pneumo 05/2017

Kongressnachlese – ERS

Kongressnachlese – ERS 2017, Mailand Abschied von altbewährten Ein signifikanter Anteil der Asthmapopulation zeigt keine komplett reversible Atemwegsobstruktion, und bis zu 40 Prozent aller COPD- Patienten haben eine eosinophile Entzündung der Atemwege. Eine vom Journal „The Lancet“ eingesetzte Kommission stellte die Termini Asthma bronchiale und COPD und damit die gesamte Taxonomie der Atemwegserkrankungen infrage – und eröffnete damit eine Diskussion am diesjährigen ERS-Kongress in Mailand. Von Reno Barth ❙❙ Die aktuellen Entwicklungen in der medizinischen Forschung machen die Taxonomie der Erkrankungen nicht einfacher. „Wir gehen heute von einem Modell aus, in dem Exposom, Mikrobiom, Proteom, Epigenom, Genom usw. Ebenen bilden, deren Interaktion Gesundheit und Krankheit bestimmen. Nicht übersehen darf dabei aber werden, dass es auch innerhalb der einzelnen Ebenen komplexe Interaktionen gibt und wir diese Interaktionen verstehen müssen. Das ist schwierig“, sagt Prof. Dr. Alvar Agusti, Institute Clínic Respiratory, Hospital Clínic de Barcelona. Heruntergebrochen auf die Atemwegserkrankungen bedeutet dies die Forderung, Endotypen – beispielsweise anhand von Biomarkern – zu identifizieren und diese Information in Therapieentscheidungen (die gegenwärtig anhand von Phänotypen getroffen werden) einfließen zu lassen. Ein solches Konzept, dass die Aufnahme systembiologischer Ansätze in die Pulmologie bedeutet, wurde von Agusti vor wenigen Wochen im „Lancet“ publiziert. 1 „Treatable traits“ für individualisierte Therapie Bereits 2016 hatte eine Gruppe unter der Leitung von Agusti eine Arbeit veröffentlicht, die auf die Forderung hinausläuft, die gewohnten Diagnosen Asthma bronchiale und COPD zu verlassen und stattdessen auf individualisierte Ansätze in der Therapie zu setzen. 2 Statt von definierten Erkrankungen, die einer mehr als hundert Jahre alten Taxonomie entstammen, solle lieber pragmatisch von „treatable traits“ gesprochen werden. „Treatable traits“ sollten den direkten Weg zu einer personalisierten Therapie weisen, ohne dass zuvor ein diagnostisches Etikett gefunden werden müsse – sie sind, wie Agusti sagt, „label free“. Behandelbar können diese „traits“ sowohl aufgrund einer phänotypischen Erkennung als auch basierend auf einem tiefen Verständnis der pathophysiologischen Hintergründe (Endotypen) werden. Es gibt sowohl pulmonale als auch extrapulmonale „treatable traits“, von denen auch mehrere bei ein und demselben Patienten vorhanden sein können. Auch Veränderungen über die Zeit sind möglich. Als Beispiel nennt Agusti die eosinophile Inflammation der Atemwege, die man diagnostizieren und behandeln kann und bei der es letztlich unerheblich sei, ob der Patient mit dem Etikett Asthma bronchiale oder COPD versehen wird. Hinzu kommen fragwürdige Diagnosen. Agusti: „Wir wissen heute, dass ein relevanter Anteil der COPD-Patienten bereits in der Jugend keine normale Lungenfunktion hatte. Wenn diese Jugendlichen symptomatisch werden, kommen sie zum Pädiater, und dieser diagnostiziert ein Asthma bronchiale – weil es dazu auch gar keine Alternative gibt.“ Dieser radikale und bereits kurz nach seiner Publikation auch durchaus umstrittene Ansatz entwickelt nun erhebliche Schubkraft. Denn eine vom renommierten Journal „The Lancet“ ins Leben gerufene Kommission hat ihn weitgehend übernommen und empfiehlt nun, zumindest von der Diagnose Asthma bronchiale Abschied zu nehmen und stattdessen „Airway Disease“ hinunter auf die Ebene von Symptomen und pathophysiologischen Befunden zu dekonstruieren. Im Rahmen des ERS-Kongresses in Mailand präsentierte die Lancet Commission ihre Publikation „After asthma: redefining airways diseases“. 3 Weg vom Osler‘schen Paradigma Prof. Dr. Ian Pavord, Universität Oxford, Erstautor des „Lancet“-Papers, unterstrich anlässlich der Präsentation die Bedeutung von „Precision Medicine“, die zu individualisierten Therapien jenseits der heute gebräuchlichen Diagnosen führen soll. Nach wie vor würden Erkrankun- Foto: CarloRestuccia/GettyImages 22 pneumo CC 5/17

Diagnosen? gen diagnostiziert, als handle es sich um feste, unveränderliche Entitäten. Gefragt sei nun ein Schritt weg vom „Osler´schen Paradigma“, das Krankheiten entlang anatomisch definierter Organsysteme klassifizierte. Diagnosen entlang dieser veralteten Nosologie führen zwangsläufig zu generischen Therapien, die an den pathophysiologischen Prozessen in den individuellen Patienten durchaus vorbeigehen können. Nicht zuletzt stünde dieses Denken auch der Entwicklung neuer Medikamente im Weg. Gezielte Antikörpertherapien als Lehrbeispiele Als Beispiel nannte Pavord die klinischen Studien mit dem gegen Interleukin-5 (IL-5) gerichteten Antikörper Mepolizumab. Dieser wurde zunächst in einer Population von Patienten mit moderatem bis schwerem Asthma bronchiale untersucht und scheiterte im Vergleich zu Placebo. 4 Erst als die Studienpopulation auf Patienten mit erhöhter Eosinophilenzahl im Sputum eingeschränkt wurde, erwies sich Mepolizumab als hochwirksam. 5 Pavord wies darauf hin, dass in den Studien zu Mepolizumab typische Asthmabefunde wie ein Ansprechen auf Bronchodilatatoren und Allergie negativ mit Wirksamkeit assoziiert waren. Ähnliche Erfahrungen wurden mit mehreren neuen Asthmamedikamenten gemacht. Mittlerweile sei es jedoch möglich, für alle gezielten Antikörpertherapien genau zu definieren, bei welchen Patienten mit Wirksamkeit zu rechnen ist. 5/17 CC „Treatable traits“ sind in der Praxis angekommen – und sie lassen sich nicht an phänotypischen Diagnosen festmachen. Pavord: „Was zum Beispiel die Eosinophilen im induzierten Sputum angeht, gibt es keine großen Unterschiede zwischen Asthma bronchiale und COPD. Zwischen 40 und 50 Prozent der Asthma- und zwischen 30 und 40 Prozent der COPD-Patienten zeigen vermehrt Eosinophile im Sputum. Und damit sprechen sie auf Steroide an. Wenn wir heute eine COPD diagnostizieren, so diagnostizieren wir quasi automatisch eine neutrophile Entzündung der Atemwege. Das ist schlicht und einfach falsch.“ Auf Basis dieses Konzept wurde mittlerweile (gegenwärtig nur für Asthma bronchiale) ein grober Therapie-Algorithmus vorgeschlagen. Dieser geht von der Einsicht aus, dass Risiko und Symptomatik bei Asthma bronchiale keineswegs immer gut korreliert sind. Während die Atemwegsdysfunktion den Treiber der Symptomatik darstellt, erhöht die eosinophile Entzündung das Risiko von Exazerbationen. Atemwegsdysfunktion und eosinophile Entzündung stellen zwei voneinander unabhängige „Treatable Traits“ dar. Pavord unterstrich, dass eine Risikostratifizierung mit den heute verfügbaren Tests gut möglich ist. Brauchbare Biomarker sind das fraktionierte exhalierte Stickstoffmonoxid (FeNO) sowie die Eosinophilenzahl im Blut als Maß für die Aktivität von IL-5. Symptomatische und inflammatorische Achse Damit ergibt sich ein Schema, das auf einer symptomatischen und einer inflammatorischen Achse beruht, woraus sich vier „Boxes“ ergeben: Benigne, prädominant symptomatische, prädominant entzündliche und konkordante Erkrankung, wobei konkordant schweres, sowohl entzündliches als auch symptomatisches Asthma bronchiale beschreibt. Für jede dieser Boxen werden bevorzugte Therapien vorgeschlagen. Während bei der benignen Erkrankung eine symptomatische Behandlung ausreichend ist, sollten prädominant symptomatische Patienten mit langwirksamen Beta- 2-Agonisten (LABA) oder Antimuskarinika behandelt werden. In den beiden „Risikogruppen“, also beim prädominant entzündlichen sowie bei konkordanten Asthma bronchiale stellen inhalative Kortikosteroide (ICS) und unter Umständen auch Biologika die Basis der Therapie dar. Bei Patienten mit konkordanter Erkrankung kann alles erforderlich werden, was heute zur Verfügung steht: LAMA, LABA, inhalative (und unter Umständen auch systemische) Kortikosteroide sowie Biologika. Ähnlichkeiten mit dem ABCD-Beurteilungsinstrument der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) sind wohl nicht zufällig. In ihrer kürzlich (unter dem Vorsitz von Alvar Agusti) publizierten Leitlinie schlägt GOLD ein Assessment von COPD-Patienten nach Symptomatik (x-Achse) und Exazerbationen (y-Achse) unabhängig vom Ausmaß der Atemwegsobstruktion vor. 6 Neues Schema als Denkanstoß Pavord unterstrich allerdings, dass dieses Schema zum gegenwärtigen Zeitpunkt als Denkanstoß und nicht als konkrete Therapieempfehlung zu verstehen sei. Denn die IPF HAT VIELE GESICHTER OFEV ® WIRKT BEI IPF PATIENTEN MIT UND OHNE EMPHYSEM 1,2 1. Cottin V, Taniguchi H, Richeldi L, et al. Effect of baseline emphysema on reduction in FVC decline with nintedanib in the INPULSIS ® trials. Abstract presented at the 18th International Colloquium on Lung and Airway Fibrosis; Mont Tremblant, Canada, September 20-24, 2014. Available at: Accessed June 11, 2015. 2. Keating GM. Nintedanib: a review of its use in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Drugs. 2015;75(10):1131-1140. Fachkurzinfo siehe Seite 36 AT/OFE/1017/00025

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