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CliniCum pneumo 05/2017

Nintedanib (Ofev ® )

Nintedanib (Ofev ® ) Idiopathische Lungenfibrose: Benefit durch Nintedanib-Therapie Bei einer Patientin wurde die klinische Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose gestellt. Unter der eingeleiteten Therapie mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib zeigt sich bei der Patientin eine deutliche Abnahme der Dyspnoesymptomatik sowie eine Verbesserung ihrer Leistungsfähigkeit und Lebensqualität. Eine Fallpräsentation von Dr. Matthias Greger ❙❙ Die Erstvorstellung der 1937 geborenen Patientin in meiner Ordination erfolgte vor etwa einem Jahr mit der Diagnose interstitielle Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease, ILD). Anamnese Die Patientin steht zum Zeitpunkt der Erstkonsulation bereits seit über einem Jahr unter einer Kortisontherapie. Sie gibt eine zunehmende Belastungsdyspnoe an. Auskultatorisch bestehen Knistergeräusche über beide Lungen. Anamnestisch besteht weiters ein Asthma bronchiale. Ein gastroösophagealer Reflux wurde ausgeschlossen. Lungenfunktionsbefund vor Nintedanib-Therapie VC FVC FEV 1 FEV 1 %VC TLC 2,5 Liter 2,5 Liter 1,84 Liter 72 Prozent 4,8 Liter Blutgasanalyse vor Nintedanib-Therapie in Ruhe paO 2 73mmHg pCO 2 34mmHg pH-Wert 7,4 AaDO 2 33mmHg bei Belastung (mit 25 Watt) paO 2 62mmHg pCO 2 33mmHg pH-Wert 7,4 AaDO 2 45mmHg Tab. 1 Tab. 2 In der einige Monate alten Thorax-Computertomografie (TCT) zeigt sich das Muster einer Usual Interstitial Pneumonia (UIP). Diagnose Die veranlasste hochauflösenden Thorax- Computertomografie (HR-TCT) erbrachte ein typisches UIP-Muster. Laborchemisch fanden sich keine Auffälligkeiten. Bezüglich immunologischer Parameter ergab sich bereits vor Längerem ein negativer Befund. Eine exogene allergische Alveolitis (EAA) konnte ausgeschlossen werden. In den Blutgasanalysen der letzten Monate zeigte sich bei der Patientin eine deutliche Diffusionsstörung. Der Lungenfunktionsbefund ergab kein restriktives Bild (siehe Tab. 1 und 2). Auf eine videoassis tierte Thorakoskopie (VATS) wurde bei der Patientin verzichtet. Idiopathische Lungenfibrose Im Rahmen einer ausführlichen Befundbesprechung vor zirka einem Jahr wurde die klinische Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose (IPF) gestellt. Die Patientin wurde über die möglichen Verlaufsformen Blutgasanalyse unter Nintedanib-Therapie in Ruhe paO 2 81mmHg pCO 2 34mmHg pH-Wert 7,4 AaDO 2 27mmHg bei Belastung (mit 25 Watt) paO 2 69mmHg pCO 2 34mmHg pH-Wert 7,4 AaDO 2 39mmHg Tab. 3 dieser Erkrankung mit fortschreitendem Lungenfunktionsverlust und rezidivierenden Exazerbationen aufgeklärt und eine antifibrotische Therapie mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib verordnet. Die bislang bestehende Kortisontherapie wurde abgesetzt. Therapie und Verlauf Die erste Kontrolluntersuchung erfolgte nach drei Monaten Nintedanib-Therapie. Die Patientin gab eine deutliche Abnahme ihrer Dyspnoe bei Belastung an. Eine normale körperliche Belastung wurde wieder möglich. Es traten keine Nebenwirkungen auf, die Nintedanib-Anfangsdosis von 150mg zweimal täglich konnte beibehalten werden. Nach vier Monaten musste die Nintedanib- Therapie wegen einer radiologisch nachgewiesenen Pneumonie für eine Woche pausiert werden. Diese wurde antibiotisch mit Augmentin erfolgreich behandelt und danach die Therapie mit Nintedanib in der ursprünglichen Dosis fortgesetzt. Nach sechs Monaten Nintedanib-Therapiezeigt sich blutgasanalytisch eine deutliche Abnahme der Diffusionsstörung (siehe Tab. 3). Radiologisch besteht ein stabiler Verlauf. Fazit Unter der eingeleiteten Therapie mit Nintedanib in der Dosierung 150mg zweimal täglich zeigt sich bei der Patientin eine deutliche Abnahme der Dyspnoesymptomatik. Es kommt zu einer Verbesserung der Lebensqualität und der Leistungsfähigkeit. Auch blutgasanalytisch zeigt sich passend zum klinischen Bild eine deutliche Abnahme der bestehenden Diffusionsstörung. ● Dr. Matthias Greger FA für Lungen- und Atemwegserkrankungen, KH Hietzing, Wien; Ordination Podersdorf/Bgld. ENTGELTLICHE EINSCHALTUNG AT/OFE/0917/00024 34 pneumo CC 5/17

pneumo | literatur Lungenkarzinom TKI-Therapie vs. Ganzhirnbestrahlung Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und multiplen Hirnmetastasen ist die Ganzhirnbestrahlung Standard. Die Effekte auf die Neurokognition sind allerdings äußerst komplex und besorgniserregend. Auch ist die Überlebenswahrscheinlichkeit dieser Patienten weitaus geringer als jene von Patienten mit anderen Primärtumoren wie etwa dem Mammakarzinom. Bereits 2004 konnte durch eine Erstlinientherapie mit EGFR- Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS), im Vergleich zu einer Platinum-basierten Chemotherapie, festgestellt werden. Die nun veröffentlichte Studie ging der Frage nach, ob die EGFR-TKI-Therapie zukünftig die Ganzhirnbestrahlung ersetzen könnte. Methoden. Die multizentrische, open label, parallel randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie BRAIN wurde in 17 Zentren in China durchgeführt. Patienten mit NSCLC und EGFR-Mutation, die noch keine Strahlentherapie und Behandlung mit einem EGFR-TKI erhalten hatten und mindestens drei Hirnmetastasen aufwiesen, wurden in die Studie eingeschlossen. Die beiden Behandlungsgruppen erhielten entweder Icotinib (125mg oral, dreimal täglich) oder eine Ganzhirnbestrahlung (30Gy in zehn Fraktionen je 3Gy) inklusive Chemotherapie für vier bis sechs Zyklen. Als primärer Studienendpunkt wurde intrakranielles PFS, vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Eintreten einer Progression oder des Todes, definiert. Ergebnisse. Zwischen Dezember 2012 und Juni 2015 wurden insgesamt 176 Probanden mit NSCLC und EGFR-Mutation in die Studie eingeschlossen. Der Median des Followup lag bei 16,5 Monaten (IQR 11,5–21,5). Das mediane PFS lag bei zehn Monaten (95% CI 5,6–14,4) in der Icotinib-Gruppe und bei 4,8 Monaten in der Gruppe, die mittels Ganzhirnbestrahlung therapiert wurde. Dies führte zu einer Risikoreduktion für intrakranielle Erkrankungen von 44 Prozent durch eine Behandlung mit Icotinib (HR 0,56; 95% CI 0,36–0,90; p=0,014). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher ) wurde in sieben (acht Prozent) von 85 Patienten der Icotinib- Gruppe dokumentiert im Vegleich zu 28 (38 Prozent) von 73 Patienten in der Bestrahlungsgruppe. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse waren 42 (49 Prozent) der Patienten, die mit Icotininb behandelt wurden, und 37 (51 Prozent) der Patienten, die bestrahlt wurden, verstorben. Fazit. Bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC und multiplen Hirnmetastasen konnte der EGFR-TKI Icotinib, im Vergleich zu einer Kombination aus Ganzhirnbestrahlung und Chemotherapie, mit einem signifikant längeren intrakraniellen PFS assoziiert werden. Dies deutet darauf hin, dass Icotinib eine bessere Erstlinientherapie für diese Patientengruppe darstellt. Yang JJ et al.: Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2017; 5(9):707–716 Virale Atemwegsinfektionen gehören weltweit zu den verbreitetsten Erkrankungen im Kindesalter und verlaufen in der Regel harmlos. Allerdings kommt es bei rund einem von 1.000 Kindern zu einer lebensbedrohlichen Manifestation, und 20 Prozent der weltweiten Todesfälle bei Kindern gehen auf solche viral bedingte Atemwegserkrankungen zurück. Der Frage, wie bzw. wodurch es zu solchen Komplikationen kommt, ging nun ein US-amerikanisches Forscherteam nach. Methoden. 120 Kinder unter vier Jahren, die nach einer schweren viralen Infektion der Atemwege (Bronchiolitis oder Pneumonie) intensivmedizinische Betreuung benötigten, wurden in die Studie inkludiert. Mittels Exom- und Transkriptom-Sequencing wurde nach seltenen Gen-Knockout-Mutationen gesucht. Um die Auswirkungen des Transkriptoms auf die DNA-Varianten zu identifizieren, wurde RNA-Sequencing durchgeführt. Der Virusstamm wurde mittels Multiplex-PCR-Assay analysiert. Atemwegsinfektionen Genmutation macht anfällig Ergebnisse. Drei seltene Funktionsverlustmutationen im Interferon-induced-helicase- C-domain-containing-protein-1(IFIH1)-Gen wurden gefunden. Im weiteren Verlauf fanden die Autoren heraus, dass dies dazu führt, dass das Protein die virale RNA nicht mehr erkennen kann und dadurch die Abwehrmechanismen blockiert werden. Die mutierten Varianten des IFIH1-Gens können kein IFNbeta-induzieren, sind weniger stabil und besitzen keine ATPase-Aktivität. Daten von Invitro-Assays zeigten, dass IFIH1 die Vermehrung von humanen respiratorischen Syncytialviren und Rhinoviren behindert. Fazit. Die Studie konnte zeigen, dass durch ein Defizit des Gens IFIH1 die Immunantwort von Kindern bei viralen Infekten nicht ausreichend funktioniert und sie dadurch anfälliger für virale Atemwegserkrankungen sind. Asgari S et al.: Severe viral respiratory infections in children with IFIH1 loss-of-function mutations. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114(31):8342–8347 Höhere Verlässlichkeit Die elektrische Impedanztomografie ist ein vielversprechendes bildgebendes Verfahren, um die Lungenfunktion beispielsweise bei künstlich beatmeten Patienten zu erfassen. Bis jetzt gab es allerdings noch keine einheitliche Methode für die Umrechnung der Messdaten in verlässliche Bilder. Die bereits bestehende Technologie der elektrischen Impedanztomografie wurde nun mit Daten von hochauflösenden CT-Bildern ergänzt. Damit ist eine individualisierte Auswertungsmethode möglich, die genauere Ergebnisse liefert als bisher. Die neue Technologie wurde im Tierversuch bereits erfolgreich getestet und soll nun, nach weiteren Verbesserungen, zur Standardmethode in der Intensivmedizin werden. Thürk F et al.: Effects of individualized electrical impedance tomography and image reconstruction settings upon the assessment of regional ventilation distribution: Comparison to 4-dimensional computed tomography in a porcine model. PLoS One 2017; 12(8):e0182215 5/17 CC pneumo 35

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