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krebs:hilfe! 01-02/2018

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II JAHRESRÜCKBLICK

II JAHRESRÜCKBLICK 2017 Durchbruch bei High-Grade-Gliomen Von Dr. Isolde Höllmüller und OA Dr. Josef Pichler 2017 war ein Jahr der Studienzwischenergebnisse und vielleicht auch der Durchbruch eines neuen Therapiestandards bei hochgradigen Gliomen. Auch ältere Glioblastom-Patienten profitieren von Radio-Chemotherapie Eine Studie zur adjuvanten Kombination von Radio- und Chemotherapie beim Glioblastom zeigte, dass auch Patienten über 65 Jahre davon profitieren (Perry JR et al., ASCO 2016; Abstract LBA2). Bislang erhielten sie – gestützt auf einen Gentest – entweder eine Chemo- oder eine Strahlentherapie. Eine gleichzeitige Radiotherapie kombiniert mit Temozolomid hat die Überlebenszeit dieser Patientengruppe fast verdoppelt. Patienten mit MGMT-methylierten Tumoren profitieren am meisten. Durch den Einsatz dieser hypofraktionierten Kurzzeitbestrahlung (40 Gy/15 Fraktionen vs. 60 Gy/30 Fraktionen) kann die Strahlentherapiedauer halbiert werden. Prim. Univ.-Doz. Dr. Annemarie Schratter-Sehn (Foto), OÄ Dr. Claudia Steffal Institut für Radioonkologie Sozialmedizinisches Zentrum Süd, Kaiser- Franz-Josef-Spital, Wien Glioblastom-Studienergebnisse Am ASCO wurden die CheckMate-143-Daten der Gegenüberstellung von Nivolumab und Bevacizumab beim rezidivierten Glioblastom präsentiert (Reardon DA et al., Neuro Oncol 2017; 19: iii21). Kein Unterschied zeigte sich im medianen Gesamtüberleben (OS), das bei 9,8 Monaten unter Nivolumab vs. zehn Monaten unter Bevacizumab lag. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 1,5 vs. 3,5 Monate unter Nivolumab vs. Bevacizumab, die objektiven Ansprechraten (ORR) 7,8 vs. 23 Prozent und die Dauer des Ansprechens 11,1 vs. 5,3 Monate. Erste Phase-II-Studiendaten zu Depatuxizumab-Mafodotin (M, ABT 414), der Kombination eines Anti-EGFR-Antikörpers mit einem Mikrotubulustoxin, beim rezidivierten Glioblastom wurden am Jahresmeeting der Society for Neuro-Oncology (SNO) präsentiert (Intellance-2-Studie; Van den Bent M et al., SNO 2017; LTBK-04). Eingeschlossene Patienten wurden in drei Arme randomisiert: Depatuxizumab-M in Kombination mit Temozolomid (TMZ), Depatuxizumab-M alleine, TMZ oder Lomustin (CCNU) alleine. Der primäre Endpunkt war das OS. Es bestand kein Unterschied zwischen den Armen 1 und 3 (9,6 vs. 8,2 Monate, p=0,06; HR 0,71) ebenso wenig zwischen den Armen 2 und 3 (7,9 vs. 8,2 Monate, p=0,83, HR 1,04). In der Subgruppenanalyse zeigte sich allerdings ein Überlebensvorteil für den Depatuxizumab-M/TMZ-Arm bei Spätrezidiven, definiert als Rezidiv ≥16 Wochen nach TMZ, unabhängig vom Methylierungsstatus. In dieser Gruppe lag das OS bei 14,9 vs. 9,5 Monaten (p=0,046; HR 0,52). Eine Einschränkung der Lebensqualität ist bedingt durch die ophthalmologischen Nebenwirkungen, insbesondere die mikrozystische Keratopathie mit Schmerzen, Lichtempfindlichkeit und z.T. deutlicher Verminderung des Sehvermögens, wenn auch reversibel nach dem Absetzen. Weitere Erkenntnisse wird eine Phase-III-Studie bei neu diagnostiziertem Glioblastom liefern, deren Rekrutierung in Kürze abgeschlossen sein wird. Ebenfalls am SNO wurde die Phase-III-Studie NOA-09 vorgestellt, deren Ergebnisse möglicherweise einen neuen Therapiestandard beim Glioblastom einleiten (Herrlinger U et al., SNO 2017; ACTR-58). Verglichen wurden CCNU/TMZ vs. Standard-TMZ bei neu diagnostiziertem Glioblastom. Wesentliche Punkte: Es wurden nur MGMT-methylierte Glioblastome eingeschlossen, und es zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil FOTOS: MARTHA NOWOSIELSKI/MEDUNI INNSBRUCK, BARBARA KROBATH (2), PRIVAT 1–2/2018

III für den CCNU/TMZ-Kombinationsarm. Zu Bestrahlungsbeginn wurde CCNU einmalig am Tag 1 verabreicht, gefolgt von TMZ an den Tagen 2–6. Die Nebenwirkungen waren insgesamt tolerabel. Beobachtet wurde eine Verdoppelung geringgradiger, aber nur eine geringe Steigerung hochgradiger hämatologischer Nebenwirkungen sowie Übelkeit. Das OS betrug 31,4 Monate für die Standardgruppe vs. 37,9 Monate für den CCNU/TMZ- Arm (p=0,043; für IDH-Wildtyp p=0,039). Auffallend ist das überdurchschnittlich gute Abschneiden der Standardtherapie im Vergleich zu allen bisher verfügbaren Daten: Stupp et al. zeigten ein OS von 21,7 Monaten der prognostisch günstigen MGMTmethylierten Gruppe mit Standardtherapie, bestehend aus konkomitanter Radiotherapie und sechs Zyklen TMZ (Stupp R et al., NEJM 2005; 352: 987–96). Take Home Messages • Nivolumab zeigte keinen OS-Vorteil vs. Bevacizumab beim rezidivierten Glioblastom. Das Ansprechen war unter Nivolumab geringer, hielt allerdings länger an. • Lomustin/Temozolomid erwies sich gegenüber Temozolomid überlegen bei neu diagnostiziertem MGMT-methyliertem Glioblastom und könnte einen neuen Standard einleiten. • Depatuxizumab-Mafodotin/Temozolomid zeigte in einer Phase-II-Subgruppenanalyse einen Überlebensvorteil bei Spätrezidiven, unabhängig vom Methylierungsstatus. Innovationen bei Low-/High-Grade-Gliomen Erwähnenswert ist weiters eine Phase-I-Studie von mit AG-120 (Ivosidenib), einem Inhibitor des mutierten IDH-1-Enzyms, bei progredienten Low-Grade-Gliomen mit signifikanter Reduktion der Wachstumsrate nach Therapiebeginn (Mellinghoff I et al., SNO 2017; Abstract ACTR-46). Gleichfalls mit einer Phase-I-Studie wurde das elegante Konzept von Toca 511 bei rezidivierten High-Grade-Gliomen vorgestellt, einem retroviral replizierenden Vektor, welcher selektiv sich teilende Tumorzellen infiziert und dort in das Tumorzellgenom integriert und repliziert wird (Ostertag D et al., SNO 2017; ATIM-25; Cloughesy T et al., SNO 2017; Abstract ATIM-02). Toca 511 kodiert eine Cytosin-Deaminase, die das Prodrug TocaFC in 5-Fluoruracil umwandelt. Dauerhafte Ansprechraten wurden bei IDH-1-Wildtyp und bei mutierten Tumoren beobachtet. < OÄ Dr. Isolde Höllmüller Konsiliardienst Innere Medizin und Neuroonkologie Kepler Universitätsklinikum Linz OA Dr. Josef Pichler Konsiliardienst Innere Medizin und Neuroonkologie Kepler Universitätsklinikum Linz Neue Klassifikation bei HNO-Tumoren Von Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Burian Mit 1.1.2017 wurde die TNM-Klassifikation maligner Tumore überarbeitet und in der 8. Auflage publiziert (Huang SH et O’Sullivan B, Curr Treat Options Oncol 2017; 18(7): 40). Dabei ergeben sich für Kopf-Hals-Tumore auch in der Praxis relevante Änderungen. Praxisverändernde Erkenntnisse Die mit Abstand wichtigste Änderung ergibt sich aus der Neueinführung von p16-positiven Oropharynxkarzinomen, die nun von p16-negativen Tumoren unterschieden werden. Im Wesentlichen wird darauf Rücksicht genommen, dass auch kleine p16-positive oropharyngeale Karzinome früh und vermehrt lokoregionäre Metastasen bilden können. So gibt es in der pathologischen N-Klassifikation bei p16-positiven Karzinomen kein Stadium pN3 mehr. pN2 beschreibt Metastasen in fünf oder mehr Lymphknoten. Diese für die Prognose relevante Änderung in der Klassifikation bedeutet in der Praxis, dass alle oropharyngealen Karzinome auf p16 bzw. auf den HPV-Status untersucht werden sollen. Die Hinzunahme der Eindringtiefe bei Mundhöhlenkarzinomen – hier stehen die Zungenkarzinome im Vordergrund – führt zu einem Up-Staging dieser Tumore. Ein Zungenseitenrandtumor, der 1,8cm im Durchmesser misst und 12mm Eindringtiefe aufweist, wurde bisher als T1-Tumor klassifiziert. Nach der neuen Klassifikation handelt es sich nun um einen T3-Tumor – eine Änderung, die der schlechten Prognose der tief infiltrierenden Tumore wesentlich besser Rechnung trägt. Erstmals wird ein Stagingsystem für Metastasen bei unbekanntem Primärherd (CUP) vorgestellt. Weiters kommt es zu Änderungen bei nasopharyngealen Karzinomen. Immuntherapien Die medikamentösen Therapieformen bei Kopf-Hals-Karzinomen wurden im April 2017 durch die europäische Zulassung von Nivolumab in diesem Indikationsbereich erweitert. Nivolumab gehört zu den Checkpoint-Inhibitoren (PD-1-Inhibitor) und stellt das erste zugelassene Präparat dieser Substanzgruppe bei Kopf-Hals-Tumoren dar. Ausschlaggebend für die Zulassung waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie CheckMate 141, die im Oktober 2016 im New England Journal of Medicine publiziert wurde. Bei platinvorbehandelten Patienten konnte für Nivolumab ein Überlebensvorteil gegenüber einer Standardtherapie (Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab) gezeigt werden. 1–2/2018

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