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krebs:hilfe! 01-02/2018

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VIII JAHRESRÜCKBLICK

VIII JAHRESRÜCKBLICK 2017 Praxisverändernde Studien zu Karzinomen des oberen GI-Trakts Von Prim. Univ.-Prof. Dr. Ewald Wöll Sowohl beim Magenkarzinom als auch bei den Cholangiokarzinomen wurden 2017 Daten präsentiert, die unsere tägliche Praxis geändert bzw. die therapeutischen Möglichkeiten verbessert haben. Magenkarzinom In der kurativen Therapie des Adenokarzinoms des Magens und des gastroösophagealen Überganges ist ab dem Stadium T2 die perioperative Chemotherapie europäischer Standard. Die bisher gültige perioperative Therapie mit Epirubicin/Cisplatin und 5-Fluoruracil (5-FU; ECF) oder Capecitabin (ECX; MAGIC- Studie) wird nun durch die Taxan-hältige Kombinationschemotherapie 5-FU/Leukovorin/Oxaliplatin/Docetaxel (FLOT) abgelöst. In der FLOT4-Studie wurden 716 Patienten von der deutschen Studiengruppe AIO randomisiert. Sie erhielten im Kontrollarm drei jeweils dreiwöchentliche Zyklen ECF oder ECX, gefolgt von einer Operation, gefolgt von drei weiteren Zyklen ECF oder ECX. Im experimentellen Arm erhielten die Patienten vier Gaben FLOT, jeweils im Abstand von 14 Tagen, gefolgt von einer Operation, gefolgt von weiteren vier Gaben FLOT im Abstand von je 14 Tagen. Neben einer höheren Rate an pathologisch kompletten Remissionen konnte im primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben (OS), eine signifikante Verbesserung durch FLOT gegenüber ECF/X erreicht werden (HR 0,77; p=0,012). Diese signifikante Verbesserung übersetzt sich in ein Fünf-Jahres-Überleben, das von 36 Prozent im Kontrollarm (entspricht exakt dem Fünf-Jahres-Überleben aus der MAGIC-Studie) auf 45 Prozent im experimentellen Arm erhöht werden kann. Dieser Effekt ist über alle Subgruppen konsistent und nicht nur statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant. Die Toxizitätsrate und die perioperative Morbidität und Mortalität waren dabei vergleichbar. FLOT Take Home Messages • FLOT ist der neue Standard in der perioperativen Therapie des Magenkarzinoms ab dem Stadium T2. • Nivolumab konnte in der asiatischen ATTRACTION-2-Studie die Gesamtüberlebensrate beim fortgeschrittenen Magenkarzinom nach drei oder mehr Vortherapien signifikant verbessern. • Auch bei Kaukasiern scheint die Therapie mit Immun- Checkpoint-Inhibitoren in der letzten Linie erfolgreich zu sein. Die Zulassung beim Magenkarzinom wird erwartet. • Adjuvantes Capecitabin ist der neue Standard bei R0- oder R1-reseziertem Cholangiokarzinom. ist daher der neue Standard in der perioperativen Therapie des Magenkarzinoms ab dem Stadium T2. In der palliativen Letztlinientherapie wurde die asiatische Phase-III-Studie ATTRACTION-2 vorgestellt. Patienten mit Progress nach zumeist drei oder mehr Vortherapien erhielten Nivolumab 3mg/kg vs. Placebo. Nivolumab konnte dabei die Gesamtüberlebensrate signifikant gegenüber „best supportive care“ verbessern, mit einer Hazard Ratio von 0,63 (p

IX Update zum kolorektalen Karzinom Von Dr. Ulrich Popper Im letzten Jahr wurden einige relevante Studien präsentiert, die die Therapie des kolorektalen Karzinoms (CRC) nachhaltig beeinflussen könnten. Dies betrifft sowohl die adjuvante Situation als auch die Therapie des metastasierten CRC. Kürzere Adjuvanz in Low-Risk-Gruppe ausreichend Am ASCO wurden die Daten der International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy (IDEA) Kollaboration präsentiert. Anhand einer gepoolten Analyse von sechs internationalen Phase-III-Studien mit mehr als 12.800 Patienten wollte man wissen, ob beim CRC im Stadium III die adjuvante 5-Fluoruracil (5- FU)- bzw. Oxaliplatin-basierte Chemotherapie verkürzt werden kann. Als primärer Studienendpunkt wurde die Nicht-Unterlegenheit der dreimonatigen Therapie gewählt. Zwar wurde der statistische Endpunkt für die gesamte Population verfehlt (die vordefinierten Grenzen der Nicht-Unterlegenheit wurden überschritten), allerdings konnte die Niedrigrisiko-Gruppe der Tumore im Stadium T1-T3, N1, definiert werden, bei welcher die verkürzte Therapie ausreichend ist. Zudem wurde ein Unterschied in Hinblick auf die Verabreichung der 5-FU-Therapie gezeigt. Die Capecitabin-basierte Therapie konnte auch in der Gesamtpopulation die Nicht-Unterlegenheit beweisen, während für das infusionale Schema insbesondere in der Hochrisikopopulation der Tumore im Stadium T4 und/oder N2 die verlängerte adjuvante Therapie notwendig ist (Qian Shi et al., ASCO 2017; Abstract LBA1). Die Daten bilden die Grundlage für die Verkürzung der Oxaliplatin-basierten Chemotherapie in der Niedrigrisikogruppe (T1-3, N1) auf drei Monate. Vorzugsweise sollte die Therapie mit dem oralen 5-FU durchgeführt werden. Dadurch konnte eine signifikante Reduktion der Toxizität in Hinblick auf Polyneuropathie, Diarrhoe oder Stomatitis erreicht werden. In der Hochrisikogruppe sollte die Therapiedauer nach wie vor sechs Monate betragen, insbesondere falls ein infusionales Schema gewählt wird. Dies gilt in erster Linie für die Fluorpyrimidine. Primum-Lokalisation ist unabhängiger Marker Am ASCO wurde von Prof. Dr. Alan Venook, San Francisco, USA, eine interessante Arbeit bezüglich der Lokalisation des IDEA: Adjuvante Empfehlung basierend auf DFS-Daten Risikogruppe CAPOX FOLFOX Low-Risk (T1–3, N1), ~60 % 3 Monate (3–)6 Monate High-Risk (T4 und/od. N2), ~40% 3(–6) Monate 6 Monate CAPOX=Capecitabin/Oxaliplatin; DFS=krankheitsfreies Überleben; FOLFOX=Leucovorin/5-Fluoruracil/Oxaliplatin; Grün: drei Monate ausreichend, Gelb: Tendenz für drei bzw. sechs Monate je nach Regime, Rot: sechs Monate notwendig Quelle: Qian Shi et al., ASCO 2017; Abstract LBA1 Primärtumors präsentiert. In der Multivariant-Analyse, in die Alter, Geschlecht, syn- oder metachrone Metastasierung, die molekularen Subtypen (CMS), Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bzw. BRAF-Status einflossen, konnte für die CALGB/ SWOG-80405-Studie gezeigt werden, dass der Sitz des Tumors ein unabhängiger prognostischer Marker ist (Venook AP et al., ASCO 2017; Abstract 3503). Gründe dafür dürften unter anderem der unterschiedliche embryologische Ursprung, alternierende genetische und histopathologische Merkmale sowie das Mikrobiom sein (Kim SE et al., World J Gastroenterol 2015; 21(17): 5167–75; Raskov H et al., J Cancer 2017; 8(17): 3378–95). Dazu wurde am ESMO 2017 ebenfalls eine spannende Arbeit präsentiert, in die metastasierte CRC-Patienten mit RAS-Wildtyp eingeschlossen wurden, die randomisiert entweder modifiziertes Leucovorin/5-FU/Oxaliplatin/Irinotecan (mFOL- FOXIRI) plus Panitumumab oder FOLFOXIRI erhielten. Insgesamt wurden 96 Patienten eingeschlossen, der primäre Endpunkt war die Ansprechrate. In der Gesamtpopulation konnte mit der Kombination ein Ansprechen von 85,7 vs. 60,6 Prozent gezeigt werden (HR 3,9; p=0,0096). In einer erweiterten Aufarbeitung zeigte sich für die linksseitigen Karzinome eine Ansprechrate von 90,6 und für die rechtsseitigen von 60 Prozent. Mit 71,4 Prozent zeigten BRAF-mutierte Karzinome ebenso ein ausgezeichnetes Ansprechen – allerdings zum Preis einer höheren, v.a. gastrointestinalen Toxizität (Geissler M et al., ESMO 2017; Abstract 475O). Immuntherapie wirkt bei MSI-H und dMMR Bereits Anfang des Jahres wurde am ASCO-GI ein Update der CheckMate-142-Studie vorgestellt. Dabei wurden Patienten mit MSI-instabilem (MSI-H) bzw. Mismatch-repair-defizientem (dMMR) CRC eingeschlossen – im Stadium IV zeigt sich eine solche bei rund vier Prozent der Patienten (Overman M et al., AS- CO GI 2017; Abstract 519). Präsentiert wurde eine Kohorte, die ausschließlich Nivolumab erhielt. Es wurden insgesamt 74 Patienten eingeschlossen, und mehr als die Hälfte hatte bereits über drei vorherige Therapielinien erhalten. Bei diesem stark vorbehandelten Kollektiv konnte durch den PD-1-Inhibitor ein progressionsfreies Überleben von 9,6 Monaten erzielt werden; nach zwölf Monaten waren noch 73,8 Prozent der Patienten am Leben. Im Mai 2015 wurde eine Arbeit zur Wirksamkeit von Pembrolizumab bei dMMR- Karzinomen publiziert. Interessanterweise war die Dosierung von Pembrolizumab höher bzw. das Therapieintervall kürzer, als dies beispielsweise bei der Melanomtherapie üblich ist. In der Gruppe der CRC (n=10) konnte eine Ansprechrate von 40 Prozent erzielt werden. Das mediane progressionsfreie bzw. Gesamtüberle- 1–2/2018

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