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krebs:hilfe! 01-02/2018

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XIV JAHRESRÜCKBLICK

XIV JAHRESRÜCKBLICK 2017 zent der initial ansprechenden Patienten weiterhin an (Dreicer R et al., ASCO 2016; Abstract 4515; Rosenberg JE et al., Lancet 2016; 387(10031): 1909–20). Die einarmige Phase-II-Studie Studie CheckMate 275 zeigte nach der Behandlung mit Nivolumab ein medianes OS von 8,7 Monaten (Sharma P et al., Lancet Oncol 2017; 18(3): 312–322). Auffallend war auch hierbei ein deutlicher Unterschied zwischen Patienten mit positivem (11,3 Monate) und negativem PD-L1-Status (5,95 Monate). Die Ansprechrate lag bei 19,6 Prozent für All- Comers bzw. 23,8 Prozent für Patienten mit hoher PD-L1-Expression. Die Phase-III-Studie IMvigor211 verglich Atezolizumab in der Zweitlinie mit einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Vinflunin, Docetaxel, Paclitaxel; Powles T et al., Lancet 2017; Epub ahead of print). Als primärer Endpunkt war das OS definiert, allerdings hierarchisch getestet, zuerst für Patienten mit höherer PD-L1-Expression. In dieser Gruppe fanden sich keine signifikanten OS-Unterschiede (Atezolizumab vs. Chemotherapie; 11,1 vs. 10,6 Monate; HR 0,87; p=0,41), womit der primäre Endpunkt verfehlt wurde. Das OS in der ITT-Population erwies sich mit Atezolizumab als signifikant höher (8,6 vs. 8 Monate; HR 0,85; p=0,038). Der OS-Vorteil zeigte sich bei genauerer Betrachtung aber lediglich in der Gruppe, die gegenüber Taxanen getestet wurde, und fand sich nicht in der Vinflunin-Vergleichsgruppe (Powles T et al., EACR AACR SIC 2017). Zu beachten ist, dass das Ergebnis für Vinflunin besser ausfiel als in dessen Zu- Checkpoint-Inhibitoren beim Urothelkarzinom Wirkstoff Phase Patienten ORR (%) PFS (Mo) OS (Mo) PD-L1-Ansprechen Referenz Zweitlinientherapie Atezolizumab Pembrolizumab Nivolumab III I 100 21 – 8 — II 310 15 2,1 7,9 PD-L1 auf IC>5% mit ORR assoziiert Powles T et al., Nature 2014; 27;515(7528): 558–62 Rosenberg JE et al., Lancet 2016; 387(10031): 1909–20; PD-L1 auf TC/IC-Score >10%, P 270 21,6 2,1 10,3 kein Unterschied in ORR oder OS Bellmunt J et al., NEJM 2017; 376:1015–26 C 272 6,7 3,3 7,4 — II 270 19,6 2 8,74 Avelumab Ib/II 241 17,3 1,6 8,2 Durvalumab Ib 191 17,8 – – Erstlinientherapie Atezolizumab II 100 23 2,7 15,9 Pembrolizumab II 370 29 – – PD-L1 auf TC>1% nicht mit ORR assoziiert aber mit OS PD-L1 auf TC>5% mit verbesserter ORR assoziiert, bislang keine OS-Daten PD-L1 auf TC/IC>25% sagt ORR vorher PD-L1 auf IC nicht mit verbessertem ORR oder OS assoziiert PD-L1 auf TC/IC>10%, kein Unterschied in ORR Sharma P et al., Lancet Oncol 2017; 18(3): 312–322 Apolo A et al., Ann Oncol 2017; 28 (suppl_5): v295– v329; Patel et al., ESMO 2016; Poster 777PD Massard C et al., J Clin Oncol 2016; 34(26): 3119–25 Balar AV et al., Lancet 2017; 389(10064): 67–76 Balar AV et al., Lancet Oncol 2017; 18(11): 1483–92 C=Chemotherapie, IC=Immunzelle, Mo=Monate, ORR=Gesamtansprechrate, OS=Gesamtüberleben, P=Pembrolizumab, PFS=progressionsfreies Überleben, TC=Tumorzelle Quelle: adaptiert nach Aggen DH, Drake CG et al., J Immunother Cancer 2017; 5(1):94 FOTOS: SHAHROKH SHARIAT, MEDONLINE, PRIVAT 1–2/2018

XV lassungsstudie. Patienten, die auf Atezolizumab ansprachen, taten dies wie auch bereits in der Phase-II-Studie langfristig. Zusammenfassend sehen wir nach Cisplatin-hältiger Vortherapie unter Checkpoint-Inhibitoren Ansprechraten zwischen 15 und 22 Prozent (siehe Tabelle links unten). Erstlinientherapie Der Einsatz von Atezolizumab in der Erstlinie wurde bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten in der IMvigor210-Studie in der Kohorte 1 geprüft. Das mediane OS in der Gesamtpopulation lag bei 15,9 Monaten. Die ORR betrug 23 Prozent mit neun Prozent komplettem Ansprechen (Balar AV et al., Lancet 2017; 389 (10064): 67–76). 70 Prozent der ansprechenden Patienten taten dies langfristig. In dieser Kohorte gab es keinen Zusammenhang zwischen Therapieansprechen und PD-L1-Expression. Die zweite Studie in diesem Setting (KEYNOTE-052) untersuchte Pembrolizumab (O’Donnell P et al., ASCO 2017; Abstract 4502; Balar AV et al., Lancet Oncol 2017; 18(11): 1483–92). Es zeigte sich ein ähnliches Ergebnis mit einer Gesamtansprechrate von 24 Prozent bei fünf Prozent komplettem Ansprechen. In dieser Studie war eine hohe PD-L1-Expression mit einer verbesserten Ansprechrate von 38 Prozent assoziiert. Biomarker Offen bleibt zum jetzigen Zeitpunkt die Frage der prädiktiven Bedeutung des PD-L1-Expressionsstatus für ein Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren. Während in der Zweitlinientherapie Patienten mit vergleichsweise höherer PD-L1-Expression auf Atezolizumab und Nivolumab besser ansprachen und ein längeres OS hatten, war ein solcher Unterschied unter Therapie mit Pembrolizumab nicht nachzuweisen (Rosenberg JE et al., Lancet 2016; 387(10031): 1909–20; Sharma P et al., Lancet Oncol 2017; 18(3): 312–22; Bellmunt J et al., NEJM 2017; 376: 1015–26). Zur Evaluierung von PD-L1 wurden in den genannten Studien unterschiedliche Antikörper-Tests herangezogen, Färbungen auf verschiedenen Plattformen gemacht, unterschiedliche Zelltypen betrachtet und Grenzwerte für die Positivität unterschiedlich gewählt. Ein direkter Vergleich der Studien ist damit unmöglich. Des Weiteren wurde in Studien die molekulare Subtypisierung nach The Cancer Genome Atlas, TCGA, untersucht. Allerdings ist der Nutzwert für die Routine derzeit noch nicht gegeben (Rosenberg JE et al., Lancet 2016; Sharma P et al., Lancet Oncol 2017). Das Blasenkarzinom weist hohe Mutationsraten auf, und wir sehen einen Trend für ein besseres OS unter Atezolizumab bei hoher Tumormutationslast (Bellmunt J et al., ESMO 2016; Poster 782PD). Allerdings wird auch dies derzeit in der klinischen Routine noch nicht eingesetzt. Darüber hinaus zeigt sich ein verbessertes Ansprechen bei Patienten entsprechend der Interferongamma-Gensignatur (Sharma P et al., Lancet Oncol 2017). Bewertung und Ausblick Zusammenfassend besteht in der Erstlinie die Möglichkeit, Cisplatin-ungeeigneten Patienten Atezolizumab oder Pembrolizumab anzubieten, während für die Zweitlinie Atezolizumab, Nivolumab und Pembrolizumab zugelassen sind. Alle genannten Video: Immuntherapie beim Urothelkarzinom Dr. Kilian Gust, Universitätsklinik für Urologie, Wien, präsentiert im Video einen Überblick über neue Studien zu Checkpoint-Inhibitoren beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom. So funktioniert es: 1. Laden Sie die neue medONLINE Augmented Reality App (AR + ) für iOS und Android aus dem App Store oder Google Play Store. Weitere Infos unter: https://medonline.at/app/ 2. Aktivieren Sie den AR-Scanner 3. Scannen Sie den gekennzeichneten Inhalt 4. Schon können Sie den Inhalt ansehen Darüber hinaus steht Ihnen mit der App das gesamte Angebot von medonline.at – aktuelle Kongressvideos, laufend neue DFP-Kurse und onkologische Fachartikel – zur Verfügung! Subs tanzen sind unabhängig vom PD-L1-Status der Tumorzellen/infiltrierenden Immunzellen zugelassen. In den USA sind in der Zweitlinie zusätzlich Avelumab und Durvalumab zugelassen (basierend auf Phase-Ib- bzw. Phase-II-Studien). Für die in Österreich in der Zweitlinientherapie zugelassenen Wirkstoffe liegen lediglich für Pembrolizumab positive Ergebnisse aus einer Phase-III-Studie vor. Neben den vorliegenden Studienergebnissen, können zudem der finanzielle sowie administrative Aufwand (zwei- vs. drei-wöchentliche Gabe) zur Entscheidungsfindung für eine der zugelassenen Substanzen hinzugezogen werden. Viele Immuncheckpoints sind derzeit als Targets noch nicht untersucht und die Zukunft liegt vermutlich in der Kombination von Therapien mit unterschiedlichen Targets und Wirkmechanismen. < Dr. Kilian M. Gust Universitätsklinik für Urologie Wien 1–2/2018

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