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Medical Tribune 12/2018

10 HERZ-KREISLAUF

10 HERZ-KREISLAUF Medical Tribune j Nr. 12 j 21. März 2018 Weniger Entzündung, weniger Herzinfarkte KARDIOLOGIE-KONGRESS INNSBRUCK ■ Das hochsensitive CRP setzt sich zunehmend als Marker für hohes kardiovaskuläres Risiko durch. Und es mehren sich die Hinweise, dass Patienten mit erhöhtem CRP von einer antiinflammatorischen Therapie profitieren. RENO BARTH Die Atherosklerose beginnt früh mit ersten Veränderungen des Endothels. Intima-Media-Verdickungen können bereits bei Jugendlichen nachgewiesen werden. Spätestens seit der 2004 publizierten INTERHEART-Studie weiß man, dass modifizierbare Faktoren für einen Großteil des Risikos – rund 90 Prozent – verantwortlich sind. 1 Prim. Doz. Dr. Matthias Frick vom Landeskrankenhaus Feldkirch verweist jedoch auf das erhebliche Restrisiko, das nach einem kardiovaskulären Ereignis auch bei optimalem Management der bekannten Risikofaktoren bestehen bleibt. Folglich gelte es nun, Strategien zu finden, um dieses Risiko zu minimieren. Pathophysiologische Untersuchungen weisen in Richtung inflammatorischer Prozesse in der Plaque. Dies könne man, so Frick, auch auf der systemischen Ebene nachweisen. Hochsensitives CRP (hsCRP) gilt mittlerweile als gut etablierter Marker für 1 McMurray JJV, Packer M, Desaii AS, et al; for PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotension-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004. Novartis Pharma GmbH, 1020 Wien .Datum der Erstellung: 05/2017, AT1705644118. Fachkurzinformationen auf Seite 14 hohes kardiovaskuläres Risiko. 2 Frick: „Die Eventrate steigt mit dem hsCRP.“ In weiterer Folge wurde hsCRP auch in Statinstudien bestimmt. Dabei zeigte sich, dass Patienten mit einem perfekt auf unter 70 mg/dl eingestellten LDL-Cholesterin und einem CRP über 2 mg/l das gleiche kardiovaskuläre Risiko aufweisen wie Patienten mit höherem LDL, dafür aber niedrigem CRP. Personen mit erhöhtem CRP und hohem LDL sind als Hochrisikogruppe einzustufen. 3 Statine senken das CRP Die Studien zeigen auch, dass potente Statine nicht nur das LDL, sondern auch das CRP senken können. Wer niedriges LDL und niedriges CRP erreicht, kann mit optimalem Outcome rechnen. In der JUPITER-Studie konnte eine signifikante CRP-Senkung durch Rosuvastatin demonstriert werden, die ebenfalls signifikant mit dem Outcome korrelierte. 4 Frick: „Das hat dazu geführt, dass man auf die Suche nach Diagnose Herzinsuffizienz: Welche Therapie würden Sie sich selbst verschreiben? ENTRESTO ® kann Leben retten. Starten Sie jetzt und senken Sie das kardiovaskuläre Mortalitätsrisiko Ihrer Herzinsuffizienz-Patienten um 20 % im Vergleich zu ACE-Hemmern! 1 „Womit man die Inflammation dann in der Praxis behandeln wird, bleibt abzuwarten.“ Prim. Doz. Dr. Matthias Frick Zielen für antiinflammatorische Therapien gegangen ist.“ Als eines dieser Ziele bietet sich das Inflammasom an, ein zytosolischer Proteinkomplex in Makrophagen und neutrophilen Granulozyten, der durch eine Vielzahl von Faktoren aktiviert werden kann. Das Inflammasom aktiviert weiter Interleukin 1-beta, das seinerseits eine Interleukin-Kaskade in Gang setzt, an deren Ende die Produktion von CRP steht. Ein gezielter Eingriff in die Entzündungskaskade ist mit dem gegen Interleukin 1-beta gerichteten monoklonalen Antikörper Canakinumab möglich. Ob eine Blockade dieses Zytokins das kardiovaskuläre Risiko beeinflusst, wurde in der Studie CANTOS untersucht, deren erste Ergebnisse im Rahmen des ESC 2017 von Erstautor Dr. Paul M. Ridker, Direktor des Center for Cardiovascular Disease Prevention am Brigham and Women’s Hospital in Boston, vorgestellt wurden. In CANTOS wurde erstmals die Wirksamkeit einer gezielt in die Pathophysiologie der Inflammation eingreifenden Therapie auf das kardiovaskuläre Risiko getestet. Damit stand auch die Inflammations-Hypothese der Atherosklerose zum ersten Mal auf dem Prüfstand einer großen klinischen Studie. Frick: „Man erhofft sich eine Verlangsamung der Plaque-Bildung, Verbesserung der Plaque-Stabilität und letztlich Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse. Die Inflammation stoppen CANTOS ist eine große Studie mit mehr als 10.000 Hochrisiko-Patienten, die bereits einen Herzinfarkt hinter sich hatten und ein erhöhtes hsCRP aufwiesen. Sie wurden mit Canakinumab in den Dosierungen 50, 150 oder 300 mg oder Placebo als subkutane Injektion alle drei Monate behandelt. Ur sprünglich geplant waren 150 oder 300 mg, auf Wunsch der Behörden wurde die 50-mg-Dosierung hinzugenommen. Die Beobachtungszeit betrug vier Jahre, primärer Endpunkt war das Auftreten von nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod. Der sekundäre Endpunkt schloss zusätzlich die Hospitalisierung wegen instabiler Angina mit Bedarf nach sofortiger Revaskularisierung ein. Die Patienten standen unter sehr guter Hintergrundtherapie. Dennoch lag das hsCRP im Median bei 4,1 mg/l. Das Ausgangs-LDL war mit 82 mg/dl nicht ideal. Unter der Behandlung mit Canakinumab fiel das CRP rasch ab – und zwar um mehr als 50 Prozent unter den beiden höheren Dosierungen. In der Dosierung von 150 mg reduzierte Canakinumab auch signifikant das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses (den primären Endpunkt) um 15 Prozent. In den Dosierungen 50 mg und 300 mg war die Risikoreduktion nicht signifikant. Frick: „Bei 300 mg hat man allerdings schon den Eindruck, dass es in Richtung Signifikanz ging.“ Treiber für das Erreichen des primären Endpunkts war die Reduktion von Myokardinfarkten. Diverse sekundäre Endpunkte wurden ebenfalls reduziert. „Patienten, die nach drei Monaten den CRP-Median unterschritten, hatte eine bessere Prognose“, sagt Frick. Insgesamt wurde Canakinumab als sicher eingestuft, obwohl bei einem von 1.000 Patienten eine potenziell lebensbedrohliche Infektion auftrat. Sehr zum Erstaunen der Autoren war die Inzidenz von Malignomen nicht nur nicht erhöht, sondern sogar reduziert, was vor allem auf ein selteneres Auftreten von Lungenkarzinomen zurückzuführen war. Auch die Inzidenz von Arthritis und Gicht ging (erwartungsgemäß, da Canakinumab in der Therapie der Gicht bereits zugelassen ist) zurück. 5 Proof-of-Concept-Studie Nun stellt sich die Frage, was man im klinischen Alltag mit diesen Ergebnissen anfangen soll. Canakinumab ist ein therapeutischer Antikörper mit nicht zu unterschätzenden Risiken und einem exorbitanten Preis. Beides steht einer routinemäßigen Verwendung in kardiovaskulären Risikopopulationen im Weg. Frick: „CANTOS ist letztlich eine Proof-of-Concept-Studie, die zeigt, dass das antiinflammatorische Konzept funktioniert. Damit weist die Studie den Weg zu einer personalisierten Therapie, die auch die systemische Inflammation in Betracht zieht. Womit man die Inflammation dann in der Praxis behandeln wird, bleibt abzuwarten.“ 1 Yusuf S et al., Lancet. 2004 Sep 11–17; 364(9438): 937–52 2 Ridker PM et al., N Engl J Med. 2000 Mar 23; 342(12): 836–43 3 Ridker PM et al., N Engl J Med. 2005 Jan 6; 352(1): 20–8 4 Ridker PM et al., N Engl J Med. 2008 Nov 20; 359(21): 2195–207 5 Ridker PM et al., N Engl J Med. 2017 Sep 21; 377(12): 1119–1131 20 . Kardiologie-Kongress Innsbruck, März 2018 Telemonitoring im Clinch IQWIG ■ Im Februar machte sich das deutsche IQWIG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) bei der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) unbeliebt, als es verkündete: „Ob Telemonitoring Patientinnen und Patienten bei Herzinsuffizienz oder bei Herzrhythmusstörungen mit ventrikulären Tachyarrhythmien Vorteile bietet, bleibt unklar.“ Nach wie vor würden zu unerwünschten Ereignissen und zur Lebensqualität Daten fehlen. Bei anderen Zielkriterien seien die Behandlungsergebnisse mit Telemonitoring weder besser noch schlechter ausgefallen als ohne. Am 8. März konterte die DGK: „Die negative Nutzenbewertung widerspricht nicht nur den internationalen Leitlinien. Die Implementierung des Telemonitorings in die medizinische Praxis findet auch eine breite politische Unterstützung“, sagt Dr. Thomas M. Helms, Sprecher der Arbeitsgruppe Telemonitoring. Politiker, Mediziner und Kostenträger sollten besser gemeinsam an der flächendeckenden Etablierung des Telemonitorings arbeiten. RED MT_12_18_s10.indd 10 16.03.2018 11:05:43

Medical Tribune j Nr. 12 j 21. März 2018 HERZ-KREISLAUF 11 FOTOS: WIKIMEDIA/ DRAHREG01 Hochdruck als Tumor-Symptom ENDOKRINOLOGIE ■ Phäochromozytome sind zwar selten, dafür aber brandgefährlich. Sie kommen in jedem Alter vor. Deshalb sollte selbst bei geringem klinischem Verdacht eine gezielte Diagnostik durchgeführt werden. DR. ALEXANDRA BISCHOFF Phäochromozytome sind neuroendokrine Tumoren, die von den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks oder der sympathischen Paraganglien (Paragangliome) ausgehen und im Übermaß Katechol amine produzieren. Wer davon betroffen ist, sitzt auf einem Pulverfass, das jederzeit auf Stimuli wie beispielsweise Husten, Miktion oder Wehen mit einer massiven Sekretion reagieren kann. Mögliche Folgen sind intrazerebrale Blutungen, ein Herzstillstand oder sogar ein plötzlicher Herztod. Kopfschmerzen, Schweißausbrüche & Palpitationen Die geschätzte Inzidenz der Tumorart beträgt 0,8 Fälle pro 100.000 Personen jährlich. Die tatsächliche Inzidenz dürfte aber deutlich höher liegen, da 50 % der Tumoren erst bei der Autopsie entdeckt werden, schreiben Prof. Dr. Henryk Zulewski vom Stadtspital Triemli in Zürich und Dr. Eric Grouzmann vom Waadtländer Universitätsklinikum in Lausanne. Da bildgebende Verfahren immer häufiger durchgeführt werden, nimmt auch die Zahl der zufällig entdeckten Nebennieren-Inzidentalome zu, wovon Das verfälscht das Testergebnis ▶ trizyklische Antidepressiva ▶ MAO-Hemmer ▶ Antihypertensiva (Kalziumantagonisten, Alpha-1-Blocker) ▶ Amphetamine ▶ Kokain ▶ Koffein ▶ Nikotin etwa 5 % Phäochromozytome sind (25 % aller Phäochromozytomfälle). In 30–40 % der Fälle liegt eine genetische Ursache zugrunde. Die meis ten Betroffenen sind dann jünger als 40 Jahre. Patienten mit einem Phäochromozytom/Paragangliom (PPGL) kommen typischerweise mit der Symptomentrias Kopfweh, Palpitationen und Schweißausbrüche in die hausärztliche Praxis. Auch wenn ein therapieresistenter Hypertonus, ein zufällig entdeckter Nebennierentumor mit positivem biochemischem Diagnosetest oder ein familiäres Syndrom besteht, sollten die Alarmglocken läuten. Metanephrinkonzentra tion richtig messen Die Diagnostik von PPGL erfolgt anhand biochemischer Tests, die auf einer Quantifizierung der Meta nephrine (inaktive Stoffwechselprodukte von Adrenalin bzw. Noradrenalin) basieren. Das kann zum einen mittels 24-Stunden-Sammelurin gelingen, der jedoch das Risiko einer inadäquaten Umsetzung durch den Patienten birgt. Alternativ können freie Metanephrine im Blutplasma bestimmt werden (s. Kasten). Diese Testverfahren haben die höchste Sensitivität (Blut: 89–100 %, Urin: 95–97 %) und Spezifität (Blut: 89–97 %, Urin: 69–91 %). Da eine Reihe von Medikamenten häufig zu falsch positiven Ergebnissen führen, sollte das Labor über die Arzneimittel informiert werden, die der Patient aktuell einnimmt (s. Kasten). Als obere Grenzwerte verwenden die Schweizer Kollegen bei therapierefraktären Hypertonikern 1,39 nmol/l und bei Patienten mit asymptomatischem Inzidentalom 0,71 nmol/l. Die Tumorlokalisation erfolgt Die Kombination aus CT und Szintigraphie bringt den Tumor ans Licht. idealerweise mittels CT in Kombination mit einer MIBG*-Szintigraphie. Bei Schwangeren wird aufgrund der Strahlenbelastung ein MRT empfohlen. Liegt der Verdacht eines malignen Geschehens nahe, bietet die FDG**­ PET eine gute Alternative. Ist die Diagnostik abgeschlossen, sollte zügig mit der medikamentösen Behandlung begonnen werden, die sowohl die Symptomatik reduzieren als auch den Patienten auf den operativen Eingriff vorbereiten soll. Alphablocker ggf. mit Betablockern kombinieren Dabei gibt es gute Erfahrungen mit den beiden Alpha-Rezeptorblockern Phenoxybenzamin und Doxazosin. Falls unter dieser Medikation eine Tachykardie auftritt, sollte zusätzlich etwa drei Tage vor der Operation ein Betablocker eingenommen werden. Salzhaltige Kost und Volumen gaben (2000 ml physiologische NaCl-Lösung 24–48 h präoperativ) sollen eine orthostatische bzw. perioperative Hypotonie verhindern. Die laparoskopische Tumorresektion sollte in einem Fachzentrum von erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden. Die Europäische Gesellschaft für Endokrinologie empfiehlt, zwei bis sechs Wochen nach dem Eingriff und dann in jährlichen Abständen die Metanephrinwerte im Blutplasma zu kontrollieren. * Metajodbenzylguanidin ** Fluordesoxyglukose Zulewski H et al., Swiss Medical Forum 2017; 17: 790–796 Bei der Blutentnahme auf Folgendes achten ▶ Blutentnahme nüchtern (falsch positive Ergebnisse durch Schokolade, Kaffee, Bananen, Nüsse u.v.m.) ▶ zuvor 15–20 Minuten hinlegen (Normetanephrinkonzentration im Sitzen um 20 % erhöht!) ▶ Blutproben zur Bestimmung der freien Metanephrine müssen innerhalb von 30 Minuten zentrifugiert werden – eine andere Möglichkeit ist die Messung der Gesamtmetanephrine (freie + sulfokonjugierte), die aufgrund ihrer längeren Halbwertszeit nicht zeitnah zentrifugiert werden müssen. Störrischer Hypertonus Zehn Prozent der Hypertoniker bekommen trotz einer Kombination aus drei oder mehr Antihypertensiva einschließlich eines Diuretikums, ihren Hochdruck nicht in den Griff. Dann sind alternative Strategien gefragt, wie die Stimulation des Baroreflexes des Sinusknotens. In der prospektiven Open-Label-Studie CALM FIM wurde an sechs europäischen Zentren erstmalig am Menschen die Baroreflex-Modulation anhand des sogenannten Mobius-HD-Systems untersucht. Insgesamt 30 Patienten im durchschnittlichen Alter von 52 Jahren mit therapierefraktärem Hypertonus von ≥ 160 mmHg erhielten über einen endovaskulären Katheter ein Implantat im Bereich des Karotissinus. Dieses reagiert auf Veränderungen der Gefäßgeometrie, indem es die elektrischen Impulse der umliegenden Zellen amplifiziert und so zu einer dehnungsabhängigen Stimulation des Sinusknotens und zur Aktivierung des Baroreflexes führt. Die anfänglich gemessenen durchschnittlichen Blutdruckwerte von 184/109 mmHg reduzierten sich innerhalb von sechs Monaten signifikant um 24/12 mmHg. Ebenso verhielt es sich mit dem Mittelwert der ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung, der zu Beginn 166/100 mmHg betrug und nach einem halben Jahr um 21/12 mmHg abnahm. Die Mehrheit der Teilnehmer benötigte sechs Monate nach dem Eingriff weniger Medikamente, in 73 % der Fälle kam es zu einem klinisch relevanten Ergebnis. Bei vier Patienten traten insgesamt fünf schwere unerwünschte Ereignisse auf, darunter Hypotension, verschlimmerte Hypertension, Claudicatio intermittens und Wundinfektion. ADB Spiering W et al., Lancet 2017; 390: 2655–2661 Für Sie und Ihre Patienten! IMG/HEX/2018/3/1 Fachkurzinformationen auf Seite 14 MT_12_18_s11.indd 11 15.03.2018 12:01:17

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