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Medical Tribune 21/2018

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12 RHEUMATOLOGIE

12 RHEUMATOLOGIE Medical Tribune j Nr. 21 j 23. Mai 2018 Wie sicher sind Bisphosphonate langfristig? OSTEOPOROSEFORUM ■ Viele Patienten fürchten sich vor langfristigen Nebenwirkungen einer Bisphosphonattherapie. Zahnärzte, die vor Osteonekrosen im Bereich des Kieferknochens warnen, tragen das ihre dazu bei. Sind diese Bedenken berechtigt? DR. RÜDIGER HÖFLECHNER Ob Alendronat, Risedronat, Zoledronat oder Ibandronat: Der Antifraktur-Effekt aller in Österreich zugelassenen Bisphosphonate ist gut dokumentiert. Über den Daumen gepeilt kann man sagen, dass die vier Antiresorptiva das Risiko für vertebrale Frakturen um ca. 50 % und das Risiko für nichtvertebrale und Hüft-Frakturen um 20–50 % reduzieren. Kurzzeitige Nebenwirkungen der Therapie sind vor allem Irritationen des oberen Gastrointestinaltraktes und grippeähnliche Akutphase-Reaktionen, die zwar unangenehm, aber gut behandelbar sind. „Selten kann es auch zu milden Hypokalzämien kommen“, fügt Univ.-Prof. Dr. Rudolf Gasser, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Innsbruck, hinzu. „Vor allem bei i.v.-Präparaten ist zudem eine mögliche Nephrotoxizität zu beachten.“ Länger als fünf Jahre Wie ist nun die Evidenz bezüglich Sicherheit bei einer Langzeittherapie mit Bisphosphonaten? Von einer solchen spricht man laut Literatur, wenn Bisphosphonate länger als fünf Jahre verwendet werden. Eine Medikation, die nach derzeitiger Studienlage durchaus Sinn macht: Für Alendronat gibt es 5 + 5-Jahresdaten (FLEX-Studie), Zoledronat wurde in der HORI- ZON-PVT-Extension-Studie 3 + 3 Jahre untersucht und von Risedronat gibt es eine Studie über sieben Jahre. Fazit der Langzeitstudien: Sowohl die positive Wirkung auf die Knochenmineraldichte als auch der Antifraktur-Effekt (vor allem bei Wirbelfrakturen) halten an. Als mögliche Langzeitfolgen einer Bisphosphonattherapie werden hauptsächlich fünf Nebenwirkungen diskutiert, bei denen zum Teil zwar keine eindeutige Kausalität nachgewiesen ist, von denen aber zumindest in manchen Studien ein vermehrtes Auftreten berichtet wird: Kieferosteonekrosen, atypische Femurfrakturen, Skelett- und Muskelschmerzen, Vorhofflimmern und Ösophaguskarzinome. Kieferosteonekrosen Die Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose ist nach einem internationalen Konsens definiert als freiliegender Knochen in der maxillofazialen Region nach vorausgegangener antiresorptiver Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab, der nicht innerhalb von acht Wochen abheilt. Gemäß Definition darf auch keine kranofaziale Strahlentherapie vorangegangen sein. Man geht heute davon aus, dass in der Pathophysiologie der Osteonekrose mehrere Faktoren zusammenspielen: Grundlage ist die starke Hemmung des Remodelings durch die Antiresorptiva. Dazu kommt eine Entzündung (oft im Rahmen einer Intervention) im Kieferbereich. Der Auslöser dürfte letztlich eine lokale bakterielle Infektion sein. In neun von zehn Fällen können histologisch Actinomyceten nachgewiesen werden. Als Behandlung wird daher heute primär eine antibiotische Therapie mit Penicillin V oder Amoxicillin empfohlen. Ein Beenden der antiresorptiven Therapie ist nicht notwendig! Eine Feststellung ist ganz wichtig: Osteonekrosen als Folge einer antiresorptiven Osteoporosetherapie sind ein extrem seltenes Ereignis (Inzidenz 1:100.000)! Ganz anders ist die Situation bei Tumorpatienten, die Bisphosphonate in viel höherer Dosierung gegen Knochenmetastasen erhalten. Hier liegt die Osteonekrose-Inzidenz bei 1–15 %. Für Dieter Felsenberg, den wohl bekanntesten Osteologen Deutschlands, sind die Inzidenzunterschiede so groß, dass Kieferosteonekrosen bei Tumor- und Osteoporosepatienten als zwei verschiedene Entitäten angesehen werden sollten. Zusätzliche Risikofaktoren für die Entstehung einer Osteonekrose sind Glukokortikoid-Therapien, Tumore per se sowie kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen. Auch wenn die Osteonekrose im Einzelfall natürlich eine sehr gravierende Nebenwirkung ist, besteht für Gasser kein Zweifel: „Bei der Osteoporosetherapie mit Bisphosphonaten übertrifft der Benefit der Senkung des Frakturrisikos bei Weitem das sehr geringe Risiko einer Kieferosteonekrose.“ Atypische Femurfrakturen Ebenfalls eine seltene Folge der Osteoporose-Langzeittherapie sind atypische Femurfrakturen (AFF). Sie unterscheiden sich von gewöhnlichen Brüchen des Oberschenkelknochens durch mehrere Charakteristika: Die Fraktur erfolgt ohne oder nach minimalem Trauma, die Frakturlinie beginnt am lateralen Cortex und zieht meist quer oder schräg nach medial, es besteht keine Zertrümmerung, bei vollständiger Fraktur findet sich ein medialer Dorn und am lateralen Cortex sind peri- oder endostale Verdickungen nachweisbar. Auch hier dürfte der reduzierte Knochenumsatz der ausschlaggebende Faktor in der Pathogenese sein. Trotz der Zunahme der AFF-Häufigkeit mit der Dauer der Therapie (1,78 AFF/100.000 Patienten/Jahr bei 2 Jahren BP → 113 AFF/100.000 Patienten/Jahr bei 8–10 Jahren BP) fällt die Bilanz der Bisphosphonate eindeutig positiv aus: Amerikanische Daten aus den Jahren 1996–2007 zeigen, dass 100 verhinderten typischen Schenkelhalsoder intertrochantären Frakturen nur eine subtrochantäre Fragilitätsfraktur gegenüberstand. Weitere mögliche Folgen Ob starke Schmerzen in Knochen, Gelenken oder Muskeln, die in seltenen Fällen bei einer Bisphosphonat-Langzeittherapie berichtet werden, tatsächlich kausal mit der Medikation zusammenhängen, ist nicht gesichert. „Es gibt dazu kaum Literatur“, so Gasser. Bei einigen Patienten kam es nach Absetzen der Bisphosphonate zu einer Besserung der Beschwerden, oft aber nur zu einer teilweisen Remission. Die FDA empfiehlt zumindest eine Awareness gegenüber dieser Nebenwirkung. Gegebenenfalls sollte die Therapie beendet werden. Unklar ist die Datenlage auch bezüglich Vorhofflimmern: In der Zulassungsstudie für Zoledronat mussten in der Verumgruppe etwas mehr Patienten wegen Vorhofflimmern stationär aufgenommen werden. Insgesamt fand sich aber kein Unterschied in der Häufigkeit von Vorhofflimmern zwischen den beiden Behandlungsarmen. Andere Studien lieferten inkonsistente Ergebnisse bezüglich einer Assoziation von Vorhofflimmern und Bisphosphonattherapie. Die Osteoporose-Leitlinie des Dachverbandes Osteologie gibt sich diesbezüglich diplomatisch: „Ein Zusammenhang zwischen Bisphosphonat-Therapie und vermehrter Inzidenz von Vorhofflimmern kann nicht ausgeschlossen werden.“ Ebenso zurückhaltend äußern sich die Experten zu einer weiteren möglichen Langzeitnebenwirkung der Bisphosphonattherapie: „… kein sicherer Zusammenhang belegt“ heißt es in der DVO-Leitlinie 2017 zum Thema Ösophaguskarzinome. Klar ist, dass orale Bisphosphonate eine Ösophagitis auslösen können. Zur Assoziation mit Ösophaguskarzinomen gibt es jedoch widersprüchliche Befunde. Angesichts der unzureichenden Datenlage empfiehlt der Rheumatologe Ernest Suresh, pragmatisch vorzugehen und orale Bisphosphonate bei Vorliegen einer Ösophagusfunktionsstörung oder Präkanzerose (Barrett) zu meiden. Eine gangbare Alternative für diese Fälle sind parenterale Bisphosphonate. 26. Österreichisches Osteoporoseforum; St. Wolfgang, Mai 2018 Update Knochengesundheit: Vitamin K2 – der Knochenschützer Allgemein gut bekannt ist, dass Kalzium und Vitamin D wichtig für die Gesunderhaltung der Knochen sind. Dabei begünstigt Vitamin D die Darmresorption des aus der Nahrung aufgenommenen Kalziums in den Körper. Neue wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen, dass für die optimale Kalziumverwertung jedoch noch ein weiteres Vitamin essenziell ist: Vitamin K2 trägt durch die Aktivierung des Proteins Osteocalcin zum aktiven Einbau von Kalzium in die Knochen bei. Damit liefern Kalzium, Vitamin D und Vitamin K2 im Zusammenspiel einen wichtigen Beitrag zur Knochengesundheit. Fachkurzinformationen auf Seite 18 WERBUNG Die neuen D3 Solarvit K2 OSTEO Filmtabletten enthalten eine von Experten entwickelte Zusammensetzung aus Kalzium, Vitamin D3 und Vitamin K2 (in der am höchsten bioverfügbaren Form mit der längsten Halbwertszeit als „MK7 all-trans“.) Für Personen mit gedecktem Kalziumbedarf gibt es die D3 Solarvit K2 Tropfen, eine Kombination aus Vitamin D3 und Vitamin K2 mit Pipette zum einfachen Dosieren. Beide Produkte sind speziell für Frauen vor, während und nach der Menopause, aber auch für Männer im fortgeschrittenen Alter empfohlen, um die Gesunderhaltung der Knochen und Knochenstruktur zu unterstützen. 1–2 Filmtabletten bzw. 3 Tropfen täglich entsprechen der empfohlenen Tagesdosis für Erwachsene. Apothekenexklusiv. www.solarvit.at IDNr.: 070_D3S_0318 ■ SERVICE Update Osteoporose auf medonline.at In der „Lernwelt“ auf medonline.at finden Sie die gesammelten DFP-Fortbildungen aus den Zeitschriften des Verlags „Medizin Medien Austria“, zu dem auch die Medical Tribune gehört. Aktuell gibt es unter anderem das „Update Osteoporose“, für das man 2 DFP-Punkte erhalten kann. Alle Fortbildungsangebote unter: medonline.at/lernwelt/ Update Ernährungsmedizin Das Österreichische Akademische Institut für Ernährungsmedizin (ÖAIE) und der Berufsverband Österreichischer GynäkologInnen (BÖG) laden am 14. Juni um 18 Uhr ins Haus der Musik in Wien (1010, Seilerstätte 30) zum Symposium „Update Ernährungsmedizin: Vitamin D und Vitamin K – das starke Duo für Knochen & Gefäße“. Die Veranstaltung ist mit 3 DFP-Punkten approbiert. Anmeldung bis 10. Juni bei Hennrich.PR – Agentur für Gesundheit und Kommunikation: office@hennrich-pr.at 21_Solarvit__OK.indd MT_21_18_s12.indd 612 17.05.2018 16:08:55 12:52:03

Medical Tribune j Nr. 21 j 23. Mai 2018 RHEUMATOLOGIE 13 Psoriasis-Arthritis: Auf die Komorbiditäten achten! STUDIE ■ Gelenksbeteiligung ist bei Psoriasis nicht selten. Die Psoriasis-Arthritis kann zu schwersten Destruktionen führen. Aktuelle Daten zeigen nun, dass sie sich von der Psoriasis auch im Hinblick auf die Häufigkeit von Komorbiditäten unterscheidet. Das hat Konsequenzen für die Therapie. RENO BARTH Entzündlich rheumatische Erkrankungen sind mit einer Vielzahl von Komorbiditäten assoziiert. Beispielsweise wurde ein vermehrtes Auftreten von Uveitis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen bei Patienten mit Spondyloarthritis beschrieben. 1 „Man konnte annehmen, dass sich das bei der Psoriasis-Arthritis ähnlich verhält, aber wir hatten bislang keine verlässlichen Daten“, sagt Univ.-Prof. Dr. Ludwig Erlacher, Leiter der 2. Medizinischen Abteilung mit Rheumatologie und Osteologie sowie Akutgeriatrie am Sozialmedizinischen Zentrum Süd– Kaiser-Franz-Josef-Spital in Wien. Hinweise gab es beispielsweise aus den Registern skandinavischer Krankenversicherungen. Und eine Analyse der Nurses’ Health Study zeigte bei Patientinnen mit Psoriasis und/ oder Psoriasis-Arthritis (PsA) ein gehäuftes Auftreten von Morbus Crohn, nicht jedoch von Colitis ulcerosa. 2 Diese Evidenzlücke wurde nun mit einer großen Kohortenstudie geschlossen. 3 Die Studie wurde auf Basis des UK Clinical Practice Research Datalink durchgeführt und verglich mehr als 6.000 Patienten mit PsA mit 27.132 Psoriasis-Patienten und 27.132 gesunden Kontrollen. Die Ergebnisse wurden hinsichtlich Rauchen, Body-Mass-Index und Schweregrad der Psoriasis zum Index-Zeitpunkt adjustiert. „Die Ergebnisse muss man ernst nehmen, denn eine Uveitis ist nicht harmlos und kann zur Erblindung des Patienten führen.“ Uveitis und Morbus Crohn signifikant häufiger Ausgewertet wurden Daten der Jahre 1998 bis 2014. Dabei zeigte sich bei Patienten mit PsA ein signifikant häufigeres Auftreten von Uveitis als bei gesunden Kontrollen (RR: 3,55, 95 % CI: 2,21–5,70) oder bei Patienten mit Psoriasis ohne Arthritis (RR: 2,13, 95 % CI: 1,40–3,24). Auch Morbus Crohn, nicht jedoch Colitis ulcerosa wurde bei Patienten mit PsA signifikant häufiger gesehen. Sowohl Uveitis als auch Morbus Crohn traten bei PsA-Patienten in jüngeren Jahren auf als in den Psoriasis- und Kontroll-Kohorten. Die Autoren weisen auch darauf hin, dass das Crohn-Risiko bei Rauchern höher war als bei Ex- oder Niemals-Rauchern, wobei die Zahlen zu klein für statistisch robuste Aussagen waren. Insgesamt sei die Inzidenz von Uveitis in ihrer Kohorte hoch, so die Autoren. Und zwar höher als in früheren europäischen und niedriger als in asiatischen Kohorten. Verantwortlich dürften sowohl genetische als auch Lebensstil-Faktoren sein. Univ.-Prof. Dr. Ludwig Erlacher Kaiser-Franz- Josef-Spital, Wien Erlacher: „Das sind klinisch relevante Ergebnisse. Die Studie zeigt, dass Uveitis bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis dreimal häufiger auftritt als in der Normalbevölkerung. Das entspricht dem klinischen Eindruck, den wir seit Langem hatten, konnte jetzt aber anhand einer großen Kohorte gezeigt werden. Eine weitere Stärke dieser Studie liegt darin, dass neben der Kon troll- Gruppe auch eine Kohorte von Patienten mit Psoriasis ohne Gelenksbeteiligung ausgewertet wurde und damit Vergleiche zwischen der PsA- und der Psoriasis-Population möglich sind. Die Ergebnisse muss man ernst nehmen, denn eine Uveitis ist nicht harmlos und kann zur Erblindung des Patienten führen. Man muss also auf die Augen achten und die Patienten auch über mögliche Komorbiditäten ihrer Erkrankung informieren.“ Vorteile mit Biologika, die auf Komorbiditäten wirken Die Resultate der Studie haben auch Konsequenzen für die Therapie – insbesondere wenn Biologika zum Einsatz kommen sollen. Es sei, so Erlacher, in der Therapie der PsA vorteilhaft, Biologika zu verwenden, die nachweislich auch auf die Komorbiditäten wirken. Eine Psoriasis-Arthritis sei in dieser Hinsicht angesichts der aktuellen Daten anders zu sehen als eine Psoriasis ohne Gelenksbeteiligung. 1 Ogdie A et al., Curr Opin Rheumatol 2015; 27: 118–26 2 Li WQ et al., Ann Rheum Dis 2013; 72 3 Charlton R et al., Ann Rheum Dis 2018; 77: 277–80 FOTO: ARCHIV Makrophagen hemmen Arthritis ■ KONGRESSE Auf dem EULAR-Kongress in Amsterdam vom 13.–16. Juni 2018 werden sich eilige Teilnehmer für den „WIN/HOT- Track“ interessieren (What is New and How to Treat), wo man das Wichtigste für die Praxis in Kürze erfährt. congress2018.eular.org FORSCHUNG ■ An der rheumatoiden Arthritis (RA) sind mehrere Immunzelltypen beteiligt. An der Med- Uni Wien haben Forscher nun im Rahmen einer internationalen Kooperation eine neuartige Makrophagen-Untergruppe entdeckt, die die Entzündung eindämmen kann. In Kombination mit Methotrexat (MTX) könnte das künftig eine Therapie option sein. Es zeigte sich, dass nicht nur entzündungsfördernde Makrophagen („M1“) in Gelenken mit rheumato ider Arthritis vorhanden sind, sondern auch Makrophagen, die bei entsprechender Förderung die Entzündung hemmen („M2“). Diese zweite Art trägt sowohl M1- als auch M2-Merkmale. Erstautorin Anna Ohradanova-Repic erklärt: „Aktivierte Makrophagen, die auf ihrer Oberfläche einen spezifischen Marker namens Folatrezeptor beta (FR) tragen, sind schon länger in RA-Gelenken nachweisbar und wurden als Entzündungsförderer angesehen. Aber als diese Makrophagen auch in Tumoren entdeckt wurden, vermuteten wir, dass ihre Rolle bei der rheumatoiden Arthritis eine andere, nämlich positive, sein könnte, da Tumormakrophagen entzündungshemmend wirken.“ Es stellte sich heraus, dass FR-positive Makrophagen z.B. auf Krankheitserreger anders reagierten als erwartet: Sie wurden nicht proinflammatorisch M1, sondern wechselten in den M2-Zustand und unterdrückten das Immunsystem, insbesondere die T-Zellen. Denn Gefahrenreize lösen bei FR-positiven Makrophagen eine Kette von molekularen Ereignissen aus, die zur Bildung von Adenosin führt. Erfolgreich im Mausmodell Es zeigte sich weiters, dass MTX die Adenosinbildung in diesen Makrophagen fördert. Um MTX gezielt zu diesen Makrophagen zu bringen und seine Nebenwirkungen zu reduzieren, entwickelten die Forscher eine MTX-Formulierung, welche die Adenosinproduktion durch diese Makrophagen erhöht. Im Arthritis-Mausmodell konnte die Entzündung so verhindert werden. Die Studie wurde durch die EU FP7 und die Horizon 2020-Projekte NANOFOL und FOLSMART finanziert. Kooperationspartner waren die MedUni Wien, das Cochin-Institut in Paris, die Universität Kagoshima in Japan und die Universität Minho in Portugal. RED Ohradanova-Repic A et al., Front Immunol 2018; doi: 10.3389/fimmu.2018.00852 Die Österreichische Gesellschaft für Rheumatologie fördert die Teilnahme von Mitgliedern am ACR/ARHP-Kongress in Chicago (19.–24. Oktober) in Form von Reisestipendien mit Unterstützung von Eli Lilly GmbH Austria. rheumatologie.at/aerzte/forschung/preise DRONABINOL – bei Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen Von OA Dr. Markus Köstenberger, Klinikum Klagenfurt Der Fokus des medizinischen Einsatzes von Cannabinoiden liegt in der Behandlung von therapierefraktärer Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit, Anorexie/Kachexie, Spastik und Schmerzen. Diese Symptome treten häufig bei Palliativpatienten auf und führen zu einer drastischen Verschlechterung der Lebensqualität. Ursachen von Übelkeit und Erbrechen Die Ursachen vor allem von Übelkeit und Erbrechen liegen neben einer Chemo- und Strahlentherapie in der Behandlung mit Opioiden, aber auch an gastrointestinalen Obstruktionen, metabolischen Entgleisungen, Hirndrucksteigerungen, an Angst und Depression. Trotz der konventionellen CINV (Chemotherapie-induzierten Nausea und Vomiting)-Therapie kommt es zum Auftreten von Übelkeit und Emesis mit einer Wahrscheinlichkeit von 20 bis 60 %. Keine schwere Übelkeit nach 6 Tagen Aus diesem Grund wurden an unserer Klinik retrospektive Untersuchungen bei onkologischen Palliativpatienten (n = 33) mit therapierefraktärer Übelkeit und Emesis durchgeführt, die mit 3 x 3 Tropfen Dronabinol (3 x 2,5 mg) behandelt wurden. Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit wurde OA Dr. Markus Köstenberger WERBUNG dreimal täglich dokumentiert. Im Verlauf der Drona binol-Therapie zeigte sich eine Verbesserung aller drei Symptome. Nach 6 Tagen Therapiedauer litten keine Patienten mehr an schwerer Übelkeit, im Vergleich zu 40 % vor Therapiebeginn. Eine weitere Verbesserung der Lebensqualität konnte durch einen kompletten Wegfall von Erbrechen sowie eine deutliche Appetitsteigerung erzielt werden. Mehr Lebensqualität für schwerkranke Patienten Vor allem im palliativmedizinischen Setting ist es notwendig, eine zufriedenstellende Lebensqualität für die Patienten zu erreichen. Neben einer suffizienten Schmerztherapie ist es auch äußerst wichtig, auf Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit oder Schlafstörungen zu achten und geeignete Therapiemöglichkeiten zu ergreifen. First Line bei reduziertem Appetit Nach Ausschöpfung von herkömmlichen Therapieoptionen ist die Anwendung von Dronabinol eine gute Option. Für die Therapie des reduzierten Appetits ist Dronabinol erste Wahl, da hier kaum an dere Therapieoptionen in der Palliativmedizin zur Verfügung stehen. © science relations 21_Bionorica__OK.indd MT_21_18_s13_KORR.indd 6 13 17.05.2018 18.05.2018 11:36:09 10:21:55

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