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Medical Tribune 51-52/2017

10 RHEUMATOLOGIE

10 RHEUMATOLOGIE Medical Tribune j Nr. 5152 j 20. Dezember 2017 Hyperkalzämie immer abklären! KONGRESS ■ Wie war das noch einmal mit Kalzium, Phosphat, Parathormon und Vitamin D? Dahinter stehen komplexe Regelkreise. Eine kleine Orientierungshilfe für einige häufige Krankheitsbilder gab es bei den ärztlichen Fortbildungstagen in Graz. DR. RÜDIGER HÖFLECHNER Jeder Parameter beeinflusst auch die anderen: Da die Kalzium- und Phosphatspiegel im Plasma durch mehrere ineinander verwobene Regelkreise mit positiver und negativer Rückkoppelung kontrolliert werden, ist es oft gar nicht so einfach, die primäre Störung zu identifizieren. PTH steht im Zentrum des Geschehens Ein erster Schritt ist, sich noch einmal das pathophysiologische Beziehungsgeflecht der einzelnen Faktoren in Erinnerung zu rufen: Ein ganz zentrales Steuerelement des Kalziumund Phosphathaushalts ist das von der Nebenschilddrüse ausgeschüttete Parathormon (PTH). Bindet in den Epithelkörperchen weniger Kalzium an den kalziumsensitiven Rezeptor, steigt die PTH-Produktion. „Parathormon hat im Wesentlichen drei Wirkungen, die alle dazu führen, dass der Kalziumspiegel ansteigt“, erklärt Prof. Dr. Thomas Fehr, Chefarzt und Leiter des Departments für Innere Medizin, Kantonsspital Graubünden. „Es löst Kalzium und Phosphat aus dem Knochen, erhöht die Kalzium-Rückresorption im distalen Tubulus und steigert die Aktivität der 1α-Hydroxylase, des Schlüsselenzyms der Vitamin D3-Biosynthese, in der Niere.“ Ganz anders die Wirkung von Phosphat: Hohe Phosphatspiegel stimulieren die Produktion von Parathormon, das in der Niere durch Hemmung der Reabsorption von Phosphat dafür sorgt, dass der Phosphatwert wieder sinkt. Der zweite wichtige Player der Kalzium-Phosphat-Homöostase ist Vitamin D, das in einem mehrstufigen Prozess in der Haut, Leber und Niere aus Cholesterin synthetisiert wird. Hauptwirkung der aktiven Form Calcitriol (= 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3) ist die Förderung der Absorption von Kalzium und Phosphat aus dem Darm. Umgekehrt haben natürlich hohe Kalzium- und Phosphatspiegel einen negativen Effekt auf die Vitamin-D-Synthese. Calcitriol bremst gleichzeitig die Aktivität der Nebenschilddrüse und sorgt im Knochen für einen Einbau von Kalzium in die Knochenmatrix. „Vor etwa 15 Jahren wurde entdeckt, dass es noch einen dritten Faktor gibt, der ganz entscheidend in diese Regelkreise eingreift“, berichtet Fehr. FGF-23 ist ein im Knochen produziertes Protein, das die renale Phosphatreabsorption hemmt und eine negative Wirkung auf Parathormon und Vitamin D hat. Hohe FGF- 23-Spiegel sind zudem ein kardiovaskulärer Risikofaktor. Ein häufiges Krankheitsbild in der Praxis ist der primäre Hyperparathyreoidismus, bei dem ein Adenom der Nebenschilddrüse unreguliert Parathormon produziert. Differenzialdiagnostisch lässt sich der primäre vom renal bedingten sekundären Hyperparathyreoidismus schon durch die gegenläufigen Kalzium-, Phosphat- und Vitamin-D-Spiegel abgrenzen. Auch ein Vitamin-D-Mangel führt sekundär zu einem Hyperparathyreoidismus. Anders als bei der Niereninsuffizienz ist hier jedoch nicht nur der Kalzium-, sondern auch der Phosphatspiegel im Plasma erniedrigt. Das umgekehrte Bild – also hohes Kalzium und Phosphat sowie niedrige PTH- Werte – findet man bei der Sarkoidose. Ursache dieser Veränderungen sind Granulome mit Vitamin-D-produzierenden Makrophagen. Hohe Kalzium- und Phosphatspiegel können aber auch ein Hinweis auf Knochenmetastasen sein. Woran bei Hyperkalzämie denken? „Ein erhöhtes Kalzium muss immer abgeklärt werden!“, steht für Fehr völlig außer Zweifel. Dabei muss an vier mögliche Ursachen gedacht werden: Der Kalziumspiegel steigt, wenn das Parathormon hoch ist (primärer Hyperparathyreoidismus), zu viel exooder endogenes Vitamin D vorhanden ist, zu viel Kalzium aus dem Knochen gelöst wird oder die Kalziumausscheidung über die Niere nicht mehr funktioniert. PTH-Zielbereich bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium (GFR in ml/min/1,73m²) PTH-Zielbereich (pg/ml) 3 (30–59) 35–70 4 (15–29) 70–110 5 (< 15 oder Dialyse) 150–300 Bei Hyperkalzämie und niedrigem PTH-Spiegel sollte auch PTHrP bestimmt werden: Das Parathormon-related Protein ist ein PTH-ähnliches Peptid, das paraneoplastisch von vielen Tumoren produziert wird und ebenfalls zu einem Kalziumanstieg führen kann. Wann sollte in der niedergelassenen Praxis überhaupt Kalzium gemessen werden? Der Internist empfiehlt, vor allem bei fünf Krankheitsbildern den Kalziumspiegel zu überprüfen: ▶ Neu entdeckte arterielle Hypertonie ( Hyperparathyreoidismus?) ▶ Akute und chronische Niereninsuffizienz ▶ Erstdiagnose einer Urolithiasis ▶ Malnutrition, Maldigestion oder Malabsorption (einschl. chron. Alkoholismus) ▶ Neudiagnose eines Malignoms Sekundärer Hyperparathyreoidismus Warum kommt es im Rahmen einer Niereninsuffizienz zu einem sekundären Anstieg von Parathormon? Zwei Wichtige Player der Kalzium-Phosphat-Homöostase: Typische Störungen Player Kalzium Phosphat Aktives Vit. D Parathormon Parathormon ↑ ↓ ↑ - Vitamin D ↑ ↑ - ↓ FGF-23 (→) ↓ ↓ ↓ Wichtige Störungen der Kalzium-Phosphat-Homöostase Störung Kalzium Phosphat Aktives Vit. D Parathormon Prim. Hyperpara ↑ ↓ ↑ ↑ Sek. Hyperpara (renal) ↓ ↑ ↓ ↑ Vitamin-D-Mangel ↓ ↓ ↓ ↑ Sarkoidose ↑ ↑ ↑ ↓ Tumorhyperkalzämie ↑ ↑ → ↓ Rot = primäre Störung Faktoren sind dafür verantwortlich: Zum einen stimuliert der durch die verringerte Phosphatausscheidung steigende Phosphatspiegel das Wachstum der Nebenschilddrüse, zum anderen funktioniert der letzte Schritt der Vitamin-D-Aktivierung in der Niere nicht mehr, sodass der Mangel an aktivem Vitamin D das PTH ebenfalls ansteigen lässt. Das vermehrte Phosphat erhöht zusätzlich die PTH-Resistenz im Knochen und führt durch Komplexbildung mit Kalzium zu einer Hypokalzämie. Als Erstes die Phosphatzufuhr senken Aus diesem pathophysiologischen Modell lassen sich auch die Therapieansätze des sekundären Hyperparathyreoidismus ableiten: Da die Niere nicht mehr in der Lage ist, ausreichend Phosphat auszuscheiden, muss der erste Schritt immer der Versuch sein, die Zufuhr mit der Nahrung zu reduzieren. Neben einer phosphatarmen Diät können auch mit dem Essen eingenommene Phosphatbinder dazu beitragen, dass weniger Phosphat aufgenommen wird. Wenn das nicht genügt, sollte den Patienten aktives Vitamin D verabreicht werden. Ob eine Vitamin-D-Therapie erforderlich ist, hängt nicht nur vom PTH-Spiegel, sondern auch vom Stadium der chronischen Niereninsuffizienz ab: „In fortgeschrittenen Stadien können deutlich höhere PTH-Werte toleriert werden“, unterstreicht Fehr. Begonnen werden sollte die Calcitriol-Therapie mit 3 x 0,25 μg/Woche. Bei Bedarf ist eine Steigerung bis maximal 0,5 μg/Tag möglich. Wenn auch die Vitamin-D-Gabe nicht ausreicht, kann als letzte Therapieoption ein Kalzium-Sensitizer gegeben werden: Cinacalcet bindet an den kalziumsensitiven Rezeptor der Nebenschilddrüse und senkt auf diese Weise durch Vorspiegelung einer ausreichenden Kalziumversorgung die PTH-Ausschüttung. 28. Grazer Fortbildungstage der Ärztekammer für Steiermark; Graz, Oktober 2017 Beruf und Rheuma: Es kommt auch auf die Muskelkraft an ÖGR 2017 ■ Der Verlust der Arbeitsfähigkeit bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist ein multifaktorielles Geschehen. Berufsunfähigkeit ist eine häufige Folge von rheumatoider Arthritis (RA). Dass diese mit Gelenkszerstörung und funktioneller Einschränkung an den Händen zu tun hat, ist naheliegend und bekannt. Doch der Verlust der Arbeitsfähigkeit bei RA-Patienten ist ein multifaktorielles Geschehen. Beispielsweise gibt es nur spärliche Daten zu der Frage, inwieweit Muskelkraft und die Funktion der unteren Extremitäten damit zu tun haben. Eine Gruppe am Sozialmedizinischen Zentrum Süd untersuchte nun in einem Kollektiv von Patienten mit seropositiver RA die Auswirkungen dieser Faktoren sowie verschiedener klinischer und sozioökonomischer Parameter auf die Arbeitsfähigkeit. Dazu wurde bei 100 Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahre die Arbeitsfähigkeit mithilfe des Work Ability Scores (WAS) erhoben. Der WAS vergleicht die aktuelle Arbeitsfähigkeit mit der besten jemals im Leben des Patienten verzeichneten Arbeitsfähigkeit und wird in Ziffern von eins bis zehn angegeben. Die Funktion der unteren Extremitäten wurde mit der Short Physical Performance Battery (SPPB) bestimmt und die Muskelkraft der Hand und des Beines mit dem Dynamometer gemessen. Für die Messung der Krankheitsaktivität wurde der Clinical Disease Activity Index (CDAI) herangezogen. Jeder zweite Studienpatient ist berufstätig Die Patienten waren im Schnitt rund 50 Jahre alt und zu zwei Dritteln weiblich. Die Studie zeigte, dass Handkraft, Arbeitsfähigkeit und die Stärke des M. quadriceps femoris bei RA-Patienten niedriger sind als in der altersgematchten Normalbevölkerung. Handkraft, Stärke des M. quadriceps femoris und die Funktion der unteren Extremitäten waren signifikant mit der Arbeitsfähigkeit assoziiert. Diese Assoziation blieb nach Korrektur hinsichtlich soziodemographischer und klinischer Parameter erhalten. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie waren 59 Prozent der Teilnehmer in Beschäftigung und gaben gute Arbeitsfähigkeit an (WAS median = 8; IQR = 6,25–9). Jene Teilnehmer, die nicht berufstätig waren, geben schlechtere Arbeitsfähigkeit an (WAS median = 4; IQR = 2,5– 7). Insgesamt war die Krankheitsaktivität in diesem Kollektiv mit einem medianen CDAI von acht relativ niedrig. Mehr als die Hälfte der Patienten litten unter zumindest einer Komorbidität und nahmen zumindest ein weiteres Medikament zusätzlich zu ihrer RA- Medikation ein. REB Berner CM et al. Work ability in patients with rheumatoid arthritis: A cross sectional study on the role of muscle strength and lower extremity function. ÖGR 2017, Abstract 33 MT_51-52_17_s10.indd 10 15.12.2017 11:07:24

Medical Tribune j Nr. 5152 j 20. Dezember 2017 RHEUMATOLOGIE 11 Erfolge und Beseitigung einiger Klarheiten ÖGR 2017 ■ Die therapeutischen Möglichkeiten bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen haben sich in den vergangenen zwei Jahrzehnten dramatisch verbessert. Doch es sind gerade neue Therapien, die alte pathophysiologische Konzepte ins Wanken bringen und neue Fragen aufwerfen. RENO BARTH Wie ein Märchen habe sich die Rheumatologie in den vergangenen Jahrzehnten entwickelt, so Univ.-Prof. Dr. Josef Smolen, Leiter der Wiener Universitätsklinik für Innere Medizin III. Die rheumatoide Arthritis, damals meist chronische Polyarthritis genannt, verlief so bösartig, dass sie die Gelenke der Betroffenen innerhalb weniger Jahre so weit zerstörte, dass die Patienten nicht mehr gehen konnten und in den Verrichtungen des täglichen Lebens auf fremde Hilfe angewiesen waren. Smolen: „Die Krankheit konnte einen langsam umbringen und es gab nichts, das sie aufhalten konnte.“ Dies änderte sich vor rund 20 Jahren mit der Einführung der ersten Biologika. Vor 25 Jahren seien Patienten, so Smolen, oft bereits im Rollstuhl auf die rheumatologischen Abteilungen gekommen: „Das gibt es heute nicht mehr. Allerdings sehen wir nach wie vor auch Destruktion.“ Heute zählt es zu den wichtigsten Aufgaben der Rheumatologen, die Erkrankung so früh zu diagnostizieren, dass irreparable Schäden an den Gelenken vermieden werden können. Therapien, die auch die Funktion verbessern In dieser Hinsicht ist man bei der rheumatoiden Arthritis weiter als bei anderen entzündlich rheumatischen Erkrankungen. Für die Psoriasis-Arthritis werden erst in letzter Zeit die Zusammenhänge zwischen Destruktion, Funktion und Therapie untersucht. 1 Kürzlich gelang einer Wiener Gruppe der Nachweis, dass die wirksamen Therapien, die heute verfügbar sind, die Patienten nicht nur in Remission bringen, sondern auch die Funktion verbessern bzw. Destruktion verhindern. Dennoch sind keineswegs alle Prob leme der rheumatischen Erkrankungen gelöst. Smolen: „Um Destruktion verhindern zu können, benötigen wir Medikamente, die in die Pathophysiologie der Erkrankung eingreifen. Leider stoßen wir mit unseren pathogenetischen Überlegungen immer wieder an Grenzen und müssen immer wieder erleben, dass unsere Hypothesen falsifiziert werden. Ich bin aber überzeugt, dass wir diese Fragen in den kommenden zehn bis 15 Jahren beantworten werden.“ So geht man davon aus, dass von einer antigenpräsentierenden Zelle ein hypothetisches Fremd- oder Auto-Antigen einer ruhenden T-Zelle präsentiert wird, die darauf beginnt, sich beispielsweise zu einer TH-1- oder TH-17- Zelle zu entwickeln. Diese T-Helferzellen sind einerseits selbst in der Lage, TNF zu sezernieren, aktivieren aber vor allem B-Lymphozyten und vor allem Makrophagen, die dann durch intensive Zytokinproduktion zu den klinischen Phänomenen der entzündlich rheumatischen Erkrankungen führen. Allerdings wird diese pathophysiologische Hypothese der rheumatischen Erkrankungen zunehmend infrage gestellt. Hintergrund sind nicht zuletzt überraschende Ergebnisse neuerer Biologika-Studien. So wird zwar die Entwicklung von TH-1- und TH-17-Zellen durch die Interleukine 12 und 23 angeregt – doch haben Antikörper gegen diese Interleukine in klinischen Studien in der Indikation rheumatoide Arthritis keine Wirkung gezeigt. Dies liege, so Smolen, nicht an der Dosis oder Behandlungsdauer, zumal diese Biologika bei der RA „einfach gar nichts tun“. Man könne also aus diesen Daten schließen, dass mit der pathophysiologischen Theorie der rheumatoiden Arthritis etwas nicht stimme. Smolen: „Die T-Zelle hat zumindest in der etablierten RA keine Bedeutung – möglicherweise in der Frühphase, aber das wissen wir nicht. Was wir wissen, ist unter anderem, dass die B-Zelle wichtig ist. Daher ist Rituximab wirksam.“ Ein gänzlich anderes Bild zeigt sich bei der Psoriasis-Arthritis. Hier haben sich sowohl Anti-IL-17- als auch Anti-IL-12/23-Therapien als wirksam erwiesen. Man könne also davon ausgehen, dass die T-Zelle hier eine wichtige Rolle spielt. Gleichzeitig wirkt Rituximab nicht, was gegen eine Beteiligung von B-Zellen spricht. Hier ergibt sich auch eine Differenzierung zwischen der Psoriasis-Arthritis und der als eng verwandt angesehenen axialen Spondylarthritis, bei der Anti-IL 12/23 keine Wirkung zeigt. Bemerkenswerterweise wirkt Anti-IL 17 bei der SpA – der pathophysiologische Hintergrund ist unklar. Smolen: „Welche Rolle die T-Zelle bei der axialen Spondylarthritis spielt, wissen wir gegenwärtig nicht. Wir können es nur vermuten.“ Anti-TNF-Therapien sind bei allen genannten Erkrankungen wirksam – vermutlich, weil TNF-alpha ein Zytokin ist, das von unterschiedlichen Zelltypen sezerniert werden kann und das daher bei Krankheiten mit durchaus unterschiedlichem immunologischen Hintergrund eine Rolle spielt. Daraus ergäbe sich, so Smolen, derzeit rein theoretisch auch ein alternativer Behandlungsansatz. Statt – so wie gegenwärtig praktiziert – die Therapie mit einem Anti-TNF-Biologikum zu beginnen und erst bei Versagen auf gezielter in das Immunsystem eingreifende Antikörper zu setzen, könnte der umgekehrte Weg der sinnvollere sein. Man könnte mit der spezifischeren Therapie beginnen und die breiter wirksamen Medikamente einsetzen, wenn dieser Weg nicht zum Ziel führt. Die Frage, wie TNF-Inhibitoren oder JAK-Inhibitoren nach Versagen von Anti-IL17 oder Anti-IL12/23 wirken, müsse allerdings erst in Studien geklärt werden. Systembiologische Ansätze sind im Kommen Gegenwärtig wird die Entscheidung, welcher Patient welches Biologikum bekommt, von der Indikation und darüber hinaus vom Zufall bestimmt. Marker, die eine Personalisierung der Therapie im Sinne einer „precision medicine“ ermöglichen, fehlen gegenwärtig. Studien, die die Zusammenhänge von Medikation und Genexpression in der Synovia untersuchten, brachten bislang keine Ergebnisse. Möglicherweise werden hier in Zukunft systembiologische Ansätze ins Spiel kommen, die beispielsweise das Metabolom oder das Metagenom einbeziehen. Wie kompliziert die Sachlage ist, zeigen beispielsweise Studien, in denen es nicht gelungen ist, verlässliche und relevante Assoziationen zwischen den Talspiegeln der eingesetzten Biologika und der Wirksamkeit nachzuweisen. Nach wie vor sind die besten Prädiktoren für die Prognose der RA klinischer Natur: Für ungünstiges Outcome sprechen weibliches Geschlecht, hohe Krankheitsaktivität und die Zeit bis zum Beginn der ersten Therapie. 2 Daraus können man schließen, so Smolen, dass das „treat to target“-Konzept noch stärker forciert werden müsse. 1 Kerschbaumer A et al., Ann Rheum Dis 2017 Dec; 76(12): 2038–45 2 Bécède M et al., ÖGR 2017, Abstract 21 Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Rheumatologie & Rehabilitation, Festvortrag „Quo vadis Rheumatologie“; Wien, November 2017 AUGMENTED REALITY Holen Sie sich hier unsere App: https://medonline.at/app Josef Smolen berichtet im Videointerview über zukünftige Entwicklungen in der Rheumatologie. Dexibuprofen analgetisch – antipyretisch – antiphlogistisch GPB.SER 170502 Fachkurzinformationen auf Seite 16 MT_51-52_17_s11.indd 11 14.12.2017 15:08:27

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