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krebs:hilfe! 03/2019

16 ASCO GI

16 ASCO GI 2019 Lenvatinib (Lenvima®) Das Gesamtüberleben korreliert mit dem Lenvatinib bewirkt gegenüber Sorafenib ein längeres progressionsfreies Überleben, eine längere Zeit zur Progression und höhere Ansprechraten. Eine Post-hoc-Analyse der Zulassungsstudie REFLECT zeigt ein verlängertes Gesamtüberleben bei objektivem Ansprechen auf Lenvatinib oder Sorafenib nach den mRECIST-Kriterien. Von Dr. Susanne Billich Der Multikinase-Inhibitor Sorafenib galt lange Zeit als einzige Standardtherapie in der Erstlinientherapie des Leberzellkarzinoms (HCC). In etlichen Studien der letzten zehn Jahre konnten neue Tyrosinkinase-Inhibitoren keinen Vorteil gegenüber dem alten Standard aufzeigen. Mit Lenvatinib liegt seit August letzten Jahres erstmals eine Neuzulassung für die Erstlinientherapie des nicht-operablen HCC (uHCC) vor. Lenvatinib ist ein Multityrosinkinase-Inhibitor, der drei Typen von an der Angiogenese beteiligten Rezeptoren VEGFR 1–3, FGFR 1–4 und PDGFRα sowie RET und KIT erfasst. Er hat somit eine breitere antiangiogene Wirkung als Sorafenib. REFLECT erreicht wichtige Endpunkte Der Zulassung liegt die offene Non-Inferiority-Studie REFLECT (NCT01761 266) zugrunde (Kudo M et al., Lancet 2018; 391(10126): 1163–1173). In dieser multizentrischen Phase-III-Zulassungsstudie wurden beide Kinaseinhibitoren 1:1 randomisiert direkt miteinander verglichen. Eingeschlossen waren 954 uHCC-Patienten mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) und adäquater Leberfunktion (Child Pugh A). Die Patienten hatten zuvor noch keine systemische Therapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten. Vorherige Bestrahlung oder andere lokoregionäre Therapien waren erlaubt. Patienten mit einem Leberbefall von 50 % oder darüber oder mit Invasion von Gallengang oder Pfortaderhauptstamm waren ausgeschlossen. Die Dosierung von Lenvatinib wurde an das Körpergewicht angepasst (≥60kg:12mg einmal täglich;

ENTGELTLICHE EINSCHALTUNG 17 objektiven Ansprechen lation aus beiden Studienarmen) ein verdoppeltes OS gegenüber den Non-Respondern (22,4 vs. 11,4 Mo nate, HR 0,61, Mantel-Byar-Test p80kg, >100kg) haben, welche für Europa und die USA relevant wären. Nachdem in der REFLECT-Studie das Gesamtüberleben (OS) zwischen den beiden Studienarmen (Sorafenib, Lenvatinib) nicht unterschiedlich war, wurde nun am ASCO GI 2019 eine Post-hoc-Analyse präsentiert, in welcher gezeigt wurde, dass Patienten mit objektivem Ansprechen (PR, CR) auf die Therapie ein deutlich längeres OS zeigen als Patienten, die kein objektives Ansprechen zeigen (SD, PD). Dies ist grundsätzlich nicht ganz verwunderlich, auch wenn es in einer ganzen Reihe von HCC-Studien bisher keine Korrelation zwischen PFS, DCR und OS gegeben hatte (eine solche Korrelation wurde streng genommen auch nicht im Abstract am ASCO GI gezeigt). Unglücklicherweise wurden die beiden Studienarme nicht getrennt ausgewertet, sodass wir nicht wissen, ob das gute OS der Responder von der einen, der anderen oder beiden Gruppen getrieben wird. Eine Auswertung nach Studienarmen getrennt ist hier unumgänglich und wird hoffentlich nachgeliefert. Zusammenfassend ist die erfolgreiche Medikamentenentwicklung für das fortgeschrittene HCC sehr positiv für die betroffenen Patienten zu bewerten, es bleibt aber viel zu tun, sowohl für die registrierten Präparate als auch für die Entwicklung weiterer Substanzen alleine oder in Kombination, um das weiterhin nicht befriedigende OS unserer Patienten zu verbessern. Prim. Univ.-Prof. Dr. Markus Peck-Radosavljevic Klinikum Klagenfurt Weitere Faktoren, die gemäß uni- bzw. multivariater Analyse prädiktiv für das OS waren, sind eine makroskopisch sichtbare Invasion der Pfortader, der α-Fe to protein- Spiegel zur Baseline (< oder ≥200ng/ml), die Zahl der Tumorlokalisationen (2 vs. 1 bzw. ≥3 vs. 1) und eine vorherige Lokaltherapie zur Tumorkontrolle. Sicherheitsprofil wie erwartet Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib stimmte mit jenem aus früheren Studien überein (Schlumberger M et al., N Engl J Med 2015; 372: 621–630; Ikeda K et al., J Gastroenterol 2017; 52: 512–519; Boss DS et al., Br J Cancer 2012; 106: 1598– 1604). Häufige Nebenwirkungen waren Hypertonie (42%), Diarrhoe (39%), Proteinurie (25%), Dysphonie (24%) und Schilddrüsenunterfunktion (16%). Mit Sorafenib war Hand-Fuß-Syndrom mit 52% am häufigsten, gefolgt von Diarrhoe (46%), Hypertonie (30%) und Appetitlosigkeit (27%). Das Auftreten der typischen Nebenwirkungen der Angiogenesehemmung (Hypertonie, Proteinurie) sowie Diarrhoe und Hypothyroidismus korrelierten in einer Post-hoc-Analyse mit einem längeren OS unter Lenvatinib (Sung MW et al., ASCO GI 2019, Abstract 317). Fazit Lenvatinib ist dem alten Standard Sorafenib bezüglich OS nicht unterlegen und zeigte auch eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung des PFS. Weiters bewirkte Lenvatinib im Vergleich zu Sorafenib eine höhere objektive Ansprechrate, welche nach einer aktuellen Post-hoc-Analyse ein unabhängiger Prädiktor für ein längeres Gesamtüberleben ist. < Mit freundlicher Unterstützung von Eisai 3:2019

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