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krebs:hilfe! 03/2019

20 FRONTIERS IN UROLOGY

20 FRONTIERS IN UROLOGY Aktuelle Themen aus der Uro-Chirurgie Zur Lymphadenektomie bei radikaler Prostatektomie fehlen randomisierte Studien. Eine Expertin kommentiert die verfügbare Literatur. Thema beim jährlichen Michael J. Marberger Meeting war auch die Nephrektomie bei mRCC, deren Stellenwert sich angesichts der Immuntherapie ändern könnte. Von Mag. Anna Egger Lymphadenektomie bei Prostatakrebs Die Prostatakarzinom(PC)-Expertin Dr. Derya Tilki, Martini-Klinik, Hamburg- Eppendorf, diskutierte die Rolle der pelvinen Lymphadenektomie (PLND) im Rahmen der radikalen Prostatektomie (RP). Entnommene Lymphknoten können diagnos tisch von Vorteil sein und bei der Entscheidung für/gegen eine adjuvante Therapie helfen. Der therapeutische Benefit aber ist fraglich. Ein systematischer Review (n=275.269; 66 Studien) verglich Vor- und Nachteile unterschiedlich ausgedehnter PLND. Die ausgedehnte (e)PLND inkludierte Obturator-, sowie interne und externe iliakale Lymphknoten. Bezüglich des Überlebens fanden sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Je ausgedehnter die Lymphadenektomie ausfiel, desto eher kam es zu nachteiligen Resultaten, wie längerer OP-Zeit, Blutverlust, längerem Aufenthalt und postoperativen Komplikationen. Hinsichtlich Kontinenz und Erektionsfunktion unterschieden sich die Gruppen nicht signifikant. Die Autoren halten eine PLND weiterhin für gerechtfertigt, da sie eine genaue Bestimmung der Tumorausbreitung ermögliche (Fossati N et al., Eur Urol 2017). „Dass eine ausgedehnte PLND zu mehr Komplikationen führt, ist bekannt“, so Tilki mit Verweis auf eine etwa doppelt so hohe Lymphozele-Rate bei ePLND und einem um etwa 1,7 Tage längeren stationären Aufenthalt als mit einer limitierten (l) PLND (Briganti A et al., Eur Urol 2006). Die Arbeitsgruppe rund um Tilki evaluierte die PLND beim Gleason-6-, Intermediate-Risk-PC und einem PSA von 10- 20ng/ml. Positive Lymphknoten wurden selten gefunden und es zeigte sich kein Unterschied im biochemischen-Rezidiv (BCR)-freien und Metastasen-freien Überleben (MFS) mit vs. ohne PLND (Mandel P et al., Urology 2016). In einer Auswertung mit 10.695 Patienten mit High- oder Intermediate-Risk-PC aus vier Zentren in Italien, Frankreich, den Niederlanden und Deutsch land wurde kein schlechteres onkologisches Outcome ohne vs. mit PLND gefunden (Preisser F et al., Eur Urol Suppl 2018). In einer multivariablen Analyse war die Zahl entfernter Lymphknoten (14 oder mehr) ein unabhängiger Prädiktor für eine geringere krebsspezifische Mortalität (CSM). Andere CSM-Prädiktoren waren ein Gleason Score von 8-10, die Zahl positiver Lymphknoten und adjuvante Radiotherapie (Abdollah F et al., Eur Urol 2015). Tilki: „Andere und auch unsere eigenen Ergebnisse konnten das nicht bestätigen.“ Sie zitiert eine Auswertung von 706 Patienten mit LN-positivem PC. In einer univariablen Analyse waren ≥13 entfernte Lymphknoten mit schlechterem MFS assoziiert (p=0,006). In einer multivariablen Analyse war die LN-Zahl allerdings nicht mit dem Outcome assoziiert (Mandel P et al., Eur Urol Focus 2016). Auch Nguyen H et al. zufolge ist, nach Adjustierung für klinisch-pathologische Variablen, die Zahl entfernter Lymphknoten kein unabhängiger Prädiktor für Knochenmetastasen und Prostata-CSM (unpublizierte Daten). „Die einzige randomisierte Studie in diesem Feld kommt aus Brasilien“, ergänzt Tilki. 291 Patienten mit Intermediateoder High-Risk-PC wurden zu ePLND vs. lPLND randomisiert (Lestingi JFP et al., ASCO 2017). Letztere schloss nur die Obturator-Lymphknoten ein. ePLND war assoziiert mit längerer OP-Zeit und höherer Transfusions- und Komplikationsrate. Keine Unterschiede fanden sich bei pT- Stadium, pGleason, Resektionsrändern, BRC, Radiotherapie, Androgen-Deprivations-Therapie (ADT) und Knochenmetastasen oder Mortalität. Tilki gibt zu bedenken, dass ein Teil der LN-positiven Patienten fünf bzw. zehn Jahre nach RP + PLND kein BCR hat. Toujier et al. geben bei limitierter nodaler Erkrankung und RP + PLND ohne adjuvante Therapie ein 10-Jahres-BCR-freies- Überleben von 28 Prozent an (Toujier et al., Eur Urol 2014). An der Martini-Klinik lag dieser Wert bei Patienten mit einem oder zwei positiven Lymphknoten und ohne adjuvante Therapie bei 27 Prozent (Mandel P et al., WJUR 2017). Patienten mit drei oder mehr positiven Lymphkno- FOTOS: BARBARA KROBATH 3:2019

21 ten hatten signifikant höhere CSM-Raten als jene mit ein oder zwei (Eur Urol Focus 2016). „Diese Stratifizierung kann hilfreich in der Entscheidung für eine adjuvante Therapie sein“, so Tilki. „Denn es wurde gezeigt, dass die adjuvante Radiotherapie einen zusätzlichen Benefit zu ADT zeigt.“ Abdollah et al. zufolge profitieren folgende Patienten von einer zusätzlichen Radiotherapie (JCO 2014): • jene mit 1-2 LN-Metastasen und einem Gleason-Score von 7-10 bzw. pT3b/4 oder R1 und • jene mit 3-4 LN-Metastasen, unabhängig von anderen Tumor-Charakteristika. Tilki et al. konnten bestätigen, dass die adjuvante Radiotherapie bei LN-positiven Patienten mit besserem onkologischen Outcome assoziiert ist (BJUI 2016). „Allerdings fanden wir keinen bestimmten Cut-off für die LN-Zahl, ab der Patienten nicht profitieren.“ Darüber hinaus erwies sich die adjuvante Radiotherapie vs. einer frühen Salvage-Radiotherapie überlegen. Tilki: „Die Detektion positiver Lymphknoten bei der Prostatektomie verbessert möglicherweise das Überleben durch eine adjuvante Therapie.“ Conclusio. Mittels ePLND wird eine höhere Anzahl an LN-Metastasen detektiert, aber es treten auch mehr Komplikationen auf, während ein Überlebensvorteil nicht erwiesen ist. „Die Detektion positiver Lymphknoten verbessert möglicherweise das Überleben durch die adjuvante Therapie. Aber randomisierte Studien sind dringend notwendig um Patienten zu identifizieren die von der PLND profitieren“, ergänzt Tilki. Zytoreduktive Nephrektomie bei mRCC Prof. Vitaly Margulis, UT Southwestern Medical Center, Dallas, USA, erklärt in seinem Vortrag wann eine zytoreduktive Nephrektomie (CN) bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (mRCC) sinnvoll ist. Zwei randomisierte Studien zeigten bereits 2001 in der Interferon-Ära einen OS-Vorteil für Patienten, die sich einer CN unterzogen (Flanigan R et al., NEJM 2001; Mickisch G et al., Lancet 2001). Eine Vielzahl retrospektiver Studien in der Tyrosinkinase-Inhibitor-Ära bestätigte den Vorteil durch die Operation, wobei ein Selektions-Bias berücksichtigt werden müsse, so Margulis (Massari et al., Target Oncol 2018). CARMENA zeigte nun als erste Studie keinen Unterschied im OS mit CN/Sunitinib vs. Sunitinib alleine (Mejean A et al., ASCO 2018). Als Kritikpunkt an dieser Studie führt der Experte den hohen Anteil an Patienten mit schlechtem Risiko-Status an, der bei 44,4 vs. 41,5 Prozent in der CN/ Sun vs. Sun-Gruppe lag. „Diese Patienten leben nicht lange genug, um einen Benefit von der OP zu haben und werden normalerweise auch nicht operiert.“ Darüber hinaus nennt er die signifikante mediane Tumorlast an anderen Lokalisationen als dem Primum, während retrospektive Daten die Wichtigkeit eines Debulkings von 75 Prozent der Tumorlast betonen. Ein weiteres Problem dieser Studie sei, dass im CN/ Sun-Arm 40 Patienten kein Sunitinib und 16 keine CN erhielten (ITT-Analyse). Im Sun-Arm erhielten dagegen nur elf Patienten kein Sunitinib, aber 38 eine verzögerte CN. Und auch die Tumorcharakteristika waren nicht ausbalanciert, da in der CN/ Sun-Gruppe ein größerer Anteil an Patienten lokal fortgeschrittene Tumore (T3 oder T4) aufwies. Suspekt sei zudem die langsame Rekrutierung, so Margulis. „Ich denke, dass insbesondere kritische Intermediate-Risk-Patienten eingeschlossen wurden und die einfachen Fälle außerhalb der Studie operiert wurden.“ Somit sei es zu einer Ansammlung von Patienten mit schlechtem chirurgischen Ergebnis gekommen. „Es gab also bereits hier einen Selektions-Bias.“ Diese Limitationen der CARMENA-Studie erlauben dem Experten zufolge keine Änderung der klinischen Praxis. Die Evidenz aus den oben genannten retro- und prospektiven Daten spreche für eine CN, wobei die Patientenselektion und der Zeitpunkt der OP entscheidend seien, so Margulis. Für die Risikobeurteilung bei Patienten, bei denen der Primärtumor nach wie vor vorhanden ist, empfiehlt er das Modell des MD Anderson Cancer Centers (Culp SH et al., Cancer 2010). Patienten mit ≥4 Risikofaktoren profitieren demnach nicht von einer CN in Bezug auf das OS. Zu diesen Faktoren zählen Serum-Albumin unterhalb des Referenzbereichs, Serum-LDH oberhalb des Referenzbereichs, Lebermetastasen, symptomatische Metastasen, retroperitoneale LN-Beteiligung, supra-diaphragmatische LN-Beteiligung und cT3/4. Bezüglich des Zeitpunktes der OP zitiert Margulis die SURTIME-Studie, in der eine sofortige CN gefolgt von Sunitinib vs. Sunitinib gefolgt von CN plus Sunitinib bei asymptomatischem klarzelligen mRCC und drei oder weniger chirurgischen Risikofaktoren verglichen wurde (Bex A et al., ESMO 2017). Die PFS-Rate nach 28 Wochen unterschied sich nicht signifikant, allerdings fand sich ein Signal für ein besseres OS mit der verzögerten vs. sofortigen CN. „Demnach scheint zumindest die verzögerte CN aufgrund von systemischer Therapie das Outcome nicht zu verschlechtern“, so Margulis. Abel et al. kamen zu dem Ergebnis, dass Patienten mit partiellem Ansprechen auf eine systemische Therapie innerhalb von 60 Tagen stark von der CN profitierten. Auch jene, die erst nach 60 Tagen ansprachen, hatten einen gewissen Benefit. Alle anderen jedoch nicht (Abel EJ et al., Eur Urol 2011). Conclusio. „Die CN ist die effektivste palliative Maßnahme und bleibt Standard bei ausgewählten mRCC-Patienten. Symptomatischen Patienten sollte eine CN oder – bei schlechtem Risiko – stereotaktische Bestrahlung angeboten werden“, fasst Margulis zusammen. Bei Patienten mit günstigem oder intermediärem Risiko und einem Primum mit hoher Tumorlast oder abweichender Histologie spricht er sich für eine initiale CN aus. Bei intermediärem Risiko und einem Primum mit geringer Tumorlast sei hingegen die systemische Therapie gefolgt von einer CN angezeigt und bei schlechtem Risiko empfiehlt er eine Reevaluation nach initialer systemischer Therapie. Mit der Einführung der Checkpoint-Inhibitoren müssten jedoch die Selektionskriterien weiterentwickelt werden. Nachdem es nun auch Patienten mit komplettem Ansprechen gebe, gelte es zu definierten, wer vielleicht gar keine CN braucht. < 4 th Michael J. Marberger Annual Meeting, Wien, 14.12.18 3:2019

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